[发明专利]三唑并哒嗪化合物及制备法和以该化合物作为活性成分的组合物

说明书

本发明涉及三唑并哒嗪衍生物及其盐、其制备、中间体和药用组合物。本发明的三唑并哒嗪衍生物及其盐具有抗过敏、消炎和抗-PAF(血小板活化因子)活性，由于其对支气管痉挛和支气管收缩具有抑制作用，因而可用作有效的止喘药。

尽管近来合成了许多三唑并哒嗪化合物，它们可有效地对抗多种疾病，USP3915968公开了下式化合物及其盐：式中R和R³各自代表氢原子或低级烷基(R和R³中至少有一个是低级烷基)；R¹和R²与氮原子一道代表一个选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环。USP4136182公开了下式化合物及其盐：式中R代表氢、苯基或低级烷基羰基氨基；R¹代表吗啉代或哌啶子基；R²代表氢或低级烷基；但前提条件是R和R²中至少有一个不是氢且当R是苯基时，R¹代表吗啉代，R²代表低级烷基；EP-A-0248413描述了下式化合物及其盐，它们均指出各自的化合物可用作缓解支气管痉挛的有效的支气管扩张剂。

尽管目前市场上有许多止喘药，但没有一种能在长期使用性、安全性和其它性质方面令人满意。人们因而希望研制新的化合物，它应显示出更好的抗过敏、消炎和抗-PAF活性并具有极好的长期作用、安全性和止喘药的其它特性。

本发明人研究了[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪化合物在6位的化学修饰，发现与上述已知化合物结构不同的新的一系列[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪化合物惊人地显示出高的抗过敏、消炎和抗-PAF活性和长效和安全性。他们还发现，所述化合物抑制支气管痉挛和支气管收缩，因此可用作有效的止喘药。基于上述发现，完成了本发明。

因此，本发明提供

(1)如下通式的化合物及其盐式中R¹代表氢原子，可被取代的低级烷基或卤原子；R²和R³各自代表氢原子或可被取代的低级烷基，或R²和R³可与相邻的-C＝C-基团一起形成5至7元环；X代表氧原子或S(O)_p(p代表0-2的一个整数)；Y代表下式基团：(R⁴和R⁵各自是氢原子或可被取代的低级烷基)或由可被取代的3至7元碳环或杂环衍生而来的二价基；R⁶和R⁷各自代表氢原子，可被取代的低级烷基，可被取代的环烷基或可被取代的芳基，或者R⁶和R⁷可与相邻的氮原子一起形成可被取代的含氮杂环基；m代表一个0-4的整数；n代表一个0-4的整数

(2)上述(1)所述化合物的制备方法，它包括将通式(II)化合物或其盐与通式(III)化合物或其盐反应。通式(II)如下：式中Z¹表示活性基团；R¹，R²和R³如上文定义。式(III)如下：式中Z²表示与Z¹反应时离去的基团；X，Y，R⁶，R⁷，m和n如上文定义。

(3)上述(1)所述化合物的制备方法，它包括将通式(IV)化合物或其盐与通式(V)化合物或其盐反应。式(IV)如下：式中Z²，R¹，R²，R³和X如上文定义。式(V)如下：式中Z¹，Y，R⁶，R⁷，m和n如上文定义。

(4)上述(1)所述化合物的制备方法，它包括将通式(VI)化合物或其盐与通式(VII)化合物或其盐反应。通式(VI)如下：式中W表示离去基；R¹，R²，R³，X，Y，m和n如上文义。通式(VII)如下：式中R⁶和R⁷如上文定义。

(5)以含有化合物(I)或其盐为特征的抗气喘组合物。

(6)以含有化合物(I)或其盐为特征的抗-PAF组合物。

(7)化合物(VI)或其盐