[发明专利]四氢噻吩衍生物及其药物组合物

说明书

本发明涉及用于治疗各种免疫症状，如免疫缺陷和自身免疫疾病的新的四氢噻吩衍生物，及其合成的中间体。

人们对用于由制癌药物引起的各种免疫症状或免疫抑制的机理和治疗剂进行了活跃的研究，人们知道，thymulin，即在胸腺中产生的九肽，与锌形成配合物，从而改善了抑郁的免疫性(Med.Oncol.&Tumor Pharmacother.6，25-29，1989)。

然而，thymúlin的实际应用中仍然存在许多问题。例如，由于在胸腺中的低产率，thymulin的可获得性是是有限的，并且因为thymulin易被内生酶分解，其活性持续时间短。

因此，需要有长持久活性并且可大量制备的合成化合物。作为这类合成化合物，所提出的是在侧链上有两个分子内硫原子的内酯或内酰胺化合物(PCT/JP92/00002)。如该PCT说明书所示，内酯或内酰胺化合物显示出优异的类似于thymulin的活性。

然而，人们需要进一步研究其它有用的化合物，如不同的杂环化合物。

本发明人把注意力集中在PCT/JP92/00002中公开的在其侧链上有两个硫原子的内酯衍生物上，并研究使一个硫原子进入环系，成功地得到了具有优异的类似于thymulin的活性的新的四氢噻吩衍生物。

本发明涉及式(I)的化合物及其药物可接受的盐，本发明还涉及式(II)表示的合成中间体及其药物可接受的盐，其中，R¹是氢或低级烷基；

  R²是氢或硫醇的保护基团；

  R³是羟基、酯基的残余部分或酰胺基的残余部分；

  A是直链或支链低级亚烷基，和

  侧链上的硫原子可直接与-OC-连接一起构成硫内酯环。

  这同样适用于下文中。

  术语“硫醇的保护基团”指的是常规的保护基团，其实例为低级烷基、低级链烯基、低级烷酰基、苯基低级烷基、苯基羰基、苯基低级烷基羰基、三苯甲基和四氢吡喃基，所述苯基低级烷基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。

术语“酯基的残余部分”指的是通过水解作用等可转化成羧酸的基团，其实例为低级烷氧基、低级链烯氧基、苯基低级烷氧基和N-琥珀酰亚胺氧基，所述苯基低级烷氧基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。

术语“酰胺基的残余部分”指的是如下基团，其实例为氨基和低级烷氨基，所述低级烷氨基的低级烷基可被咪唑基、羧基、氨基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基氨基、苯基低级烷氧基羰基氨基、羟基等取代，氨基苯基低级烷氧基羰基氨基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。

上文定义的术语如下将更详细地解释。

术语“低级烷基”指的是具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，其实例为甲基、乙基、丙基、己基、异丙基和叔丁基。术语“低级链烯基”指的是具有2～6个碳原子的含有双键的直链或支链链烯基，其实例为乙烯基、烯丙基、己烯基。术语“低级烷酰基”指的是具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，其实例为乙酰基、丙酰基、己酰基、异丙酰基和新戊酰基。术语“低级烷氧基”指的是具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基、异丙氧基和叔丁氧基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。术语“低级亚烷基”指的是具有1-6个碳原子上直链或支链亚烷基，其实例为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、六亚甲基、(二甲基)亚甲基和(二乙基)亚甲基。

药物可接受的盐的实例为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、盐酸盐和硫酸盐。

式[I]化合物的典型的合成方法在如下a)和b)中显示。a)其中，X是反应基团，如羟基、卤素、烷酰氧基、烷磺酰基或芳烷基磺酰基。

如上述反应方案所示，方法a)是式[III]化合物与式[IV]的硫醇化合物或其盐的反应。式[III]化合物可由普通方法制备。例如，式[V]的酯化合物由如下方案中所示的还原反应转化成式[II]的羟基化合物。如果需要，化合物[II]可由普通方法进一步转化成卤素化合物等。

其中，n是0或1，B是直链或支链低级亚烷基。

式[II]化合物是新化合物，它是式[I]表示的本发明的化合物的合成方法的非常有用的中间体。

式[III]化合物也可由如下环化反应制备。其中R⁴是反应基团，如甲基磺酰基。