[发明专利]8-(1-氨基环烷基)-1，3-二烃基黄嘌呤衍生物

说明书

本发明涉及8-(1-氨基环烷基)-1，3-二烃基黄嘌呤衍生物和其盐，它们具有作为腺苷受体的选择性拮抗剂的活性；本发明还涉及它们的制备方法，以及含有上述物质作为活性成分的药物组合物，这些组合物在治疗上被用作抗忧郁、抗遗忘(nootropic)和精神兴奋药剂。    

已知茶碱(1，3-二甲基黄嘌呤)通过与相应受体的相互作用能够拮抗腺苷的作用，它对中枢神经系统的刺激作用主要归结于上述性质。由于在受体亚型A1和A2之间缺乏选择性，以及对上面提到的受体具有较低的亲合力，这就严重地限制了这种物质作为增强人的认识能力、机敏性和记忆力的药剂的可能性，因为它同时对人的心脏、肾脏和平滑肌肉组织有相应的药理作用。欧洲专利申请E P 203721描述了1，3-二烷基-8-芳基黄嘌呤衍生物用于治疗心脏循环和肠道器官的症状；DE3843117描述了1，3-二烷基-8-环烷基黄嘌呤用于治疗老年性变性症状。本发明提供了新的黄嘌呤衍生物，它能选择性地拮抗腺苷A1受体，并且作为中枢神经系统的抗忧郁药、抗遗忘药(nootropa)和精神兴奋药同时具有惊人的活性，而且它们具有低的副作用，这种副作用不是由于上文所述腺苷A2受体引起的。因此，本发明涉及式(I)化合物和其盐：其中：

R₁和R₂表示相同或不同的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，直链或支链(C₃-C₄)链烯基、直链或支链(C₃-C₄)的链炔基；

R₃是氢；-COR₄，其中R₄表示未取代或由至少一个选自羧基和(C₁-C₆)烷氧羰基的基团所取代的(C₁-C₆)烷基，未取代的或被至少一个选自(C₁-C₄)烷氧基和羟基的基团取代的苯基，(C₁-C₄)烷氧基，(C₁-C₄)烷氨基；-SO₂R₅，其中R₅是直链或支链(C₁-C₆)烷基，未取代的或被至少一个(C₁-C₃)烷基基团取代的苯基；

n是1至2。

在本发明式(I)化合物中，优选R₁和R₂是相同的直链或支链的(C₁-C₄)烷基，R₃是氢，n是1的化合物，最优选R₁和R₂是正丙基，R₃是氢，n为1的化合物。

本发明式(I)化合物可以有很多互变异构形式存在，虽然为了方便起见只用一种互变形式来表示，但不论是单一的形式，还是混合的形式都包括在上述式(I)之中。通式(1)化合物的盐包括酸加成盐，它可以在最后的分离和纯化阶段使游离碱就地与适当选择的有机酸或无机酸的独立反应来制备，例如，可以选择盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、硫酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和对甲苯磺酸。本发明也包括碱加成盐，它们也可如上述方法制备，得到铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐和钙盐；或者与有机碱，例如二或三烷基胺或链烷醇胺，如三乙醇胺形成盐。

本发明的另一目的是提供式(I)化合物的制备方法，合成按下面流程进行，它包括：使式(II)化合物其中R₁和R₂与上文定义相同，

与式(III)的1-氨基环烷羧酸衍生物缩合，其中n是1至2，R₆是氨基官能团的适当保护基，特别是三氟乙酰基，R₇是OH、OCOCF₃、Cl。

当R₇是OH时，反应是在合适的缩合剂，例如二烷基碳化二酰亚胺或二环烷基碳化二酰亚胺，特别是二异丙基碳化二酰亚胺的存在下进行的。

该缩合反应形成式(IV)化合物：