[发明专利]磺酰脲衍生物及其制法和用途

说明书

本发明涉及用于癌症治疗的新的磺酰脲化合物，本发明还进一步描述了这种化合物的制备方法和应用这种磺酰脲的制剂。

近年来，在发展化学药剂和治疗方案以战胜肿瘤疾病方面取得了基本性的进展。然而虽然有这些进展，癌症却仍然继续迫使患者遭受不能忍受的巨大痛苦和苦难。对治疗肿癌和白血病的新的和更好的方法的需要继续要求人们去努力创造新的化合物，尤其是在不能做手术的或转移性的固形癌，诸如各种形式的肺癌。每年在美国诊断的一百万新的癌症病例中，有90％以上是非造血性肿瘤，其中五年存活率的改进再好也是相当有限的，参见B.E.Herderson等人在Science 254:1131-1137(1991年)发表的论文。

近来大量涌现的涉及肿瘤基本生物过程的知识已经使人们对肿瘤的异质性有了更深入的了解。继续进行的研究工作使人们认识到各别的肿瘤可以包含有许多在重要特性诸如染色体组型、形态学、免疫原、生长速度、转移能力以及对抗肿瘤药剂的响应等方面都不相同的肿瘤细胞亚种群。

由于在肿瘤细胞亚种群中的这种极端的异质性，要求新的化疗药剂应具有广谱活性和大的治疗指数。此外，这类药剂还必需是化学稳定的，以便和别的药剂相兼容。还有一点也是重要的，即任何化疗方案对患者应尽可能方便和没有痛苦。

本发明报道一种用于治疗固形瘤的磺酰脲化合物。这种化合物不仅是口服有效的，当然这导致患者较小的创伤，而且相对来说是无毒的。这种化合物也具有优良的治疗指数和有限的副作用。这种化合物及其制剂是新的。

在本专业，有许多种磺酰脲是已知的。其中有一些化合物已知具有降血糖活性，并已在医疗上用作这方面的药剂。此外，磺酰脲化合物也被告知具有除草和抗真菌活性。具有这一结构形式的化合物的一般综述可参看Kurzer在Chemical Reviews 50:1(1952年)发表的论文。某些二芳基磺酰脲已有报道是活性的抗肿瘤药剂，可参看Harper等人的美国专利4,845,128(1989年)和欧州专利公开0222475(1987年5月20日发布)。

用广谱抗肿瘤药剂Sulofenur，即N-(1,2-二氢化茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲进行的试验已经表明了导致几种主要代谢物和许多种次要代谢产物的不同代谢过程。已经在小鼠、大鼠、狗和猴子身上完成了初步临床试验前的药物动力学和性质研究。这些研究显示Sulofenur在所有动物体内都有良好的吸收和广泛的代谢。有意义的代谢分解产物如下：

N-(1-羟基-1,2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲；

N-(1-酮基-1,2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲；

N-(3-羟基-1,2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲；

N-(3-酮基-1,2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲；

N-(1,2-二羟基-1,2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲；

二羟基-2,3-二氢茚基代谢产物；

对-氯苯胺；

2-氨基-5-氯苯基硫酸酯；

对氯苯胺羰酸参看W.J.Ehlhardt，在Drug Metabolism and Disposition,19:370-375(1991年)发表的论文。

在动物试验中Sulofenur主要的尿代谢产物被鉴定为单羟基和单酮基的2,3-二氢茚代谢产物。在接受Ⅰ期临床研究的病人中，1-羟基-和1-酮基-1,2-二氢茚-磺酰胺基脲也被发现是主要代谢产物。参见P.H.Dhahir等在Proceedings of the36th Asms Couference on Mass Spectroscopy andAllied Topics第972-973页(1988年)的文章以及W.J.Ehlhardt在Supra 372页上的文章。

本发明提供具有下式Ⅰ的化合物以及它的药学上可接受的盐类。这些化合物在治疗哺乳动物敏感肿瘤中是特别优选的，并且比别的磺酰胺基脲化合物具有更小的副作用。

式Ⅰ化合物一般被称为N-[[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺，另外，这化合物也可被称为N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3,4-二氯苯基)脲或1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]脲。