[发明专利]药用气溶胶制剂

说明书

本发明涉及供吸入给药用的气溶胶制剂。

数十年前人们就已经知道用气溶胶给药了。气溶胶通常包含药物、一种或多种氯氟烃抛射剂和表面活性剂或溶剂，例如乙醇。药物中最常用的气溶胶抛射剂一直是11(CCl₃F)和/或抛射剂114(CF₂ClCF₂Cl)与抛射剂12(CCl₂F₂)。但是现在人们认为这些抛射剂会引起同温层臭氧的分解，从而需要提供使用所谓“对臭氧友善”的抛射剂的药用气溶胶制剂。

人们认为有一类抛射剂与常规的氟氯烃相比具有最小的臭氧贫化效应(Ozone-depleting effects)，该抛射剂包括碳氟化合物和含氢氟氯烃，采用该抛射剂的数种药物气溶胶制剂公开于例如EP0372777，WO091/04011，WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422。上述申请都是关于给药用加压气溶胶的制备，并力图克服与新一类抛射剂的使用相关的问题，具体克服与制得的药用制剂稳定性相关的问题。上述申请均提出添加少量一种或多种辅剂甚至常规氯氟烃抛射剂，以使对臭氧的潜在破坏达到最小。所述辅剂的例子有：醇类、烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化或非氟化的表面活性剂、羧酸、多乙氧化物)。

因而，例如EP0372777要求将1，1，1，2-四氟乙烷与具有比1，1，1，2-四氟乙烷较高极性的共溶剂(例如：醇或低级烷烃)和表面活性剂一起使用，以得到稳定的药粉制剂。它在第3页第7行具体地指出：“业已发现，使用抛射剂134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和药物的二元混合物或者与常规表面活性剂(例如脱水山梨醇三油酸酯)联合使用并不能得到供具有适合加压吸入器用的性质的制剂”。本领域技术人员一般认为：表面活性剂是气溶胶制剂的重要成分，不但需要它来减少药物的聚结而且需要它来润滑所用的阀门，从而确保阀门动作的恒定再现性和给药剂量的准确性。WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422是关于包含药物和表面活性剂混合物的制剂，而WO91/04011则公开了一种药物气溶胶制剂，其中的粒状药物在用1，1，1，2-四氟乙烷处理之前就已预先涂覆以表面活性剂。

我们现在惊异地发现，与上述情况相反，实际上不必靠在组成中使用表面活性剂或必须在用抛射剂处理前预处理就能够得到药物在碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂(例如：1，1，1，2-四氟乙烷)中的满意分散。

因此，本发明一方面提供一种药用气溶胶制剂，它包含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过5重量％(以抛射剂为基准)的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。所谓“基本上不含表面活性剂”是指不含有明显量的表面活性剂的制剂，例如含量小于药物的0.0001重量％。

粒状(例如微粉化的)药物的粒径应当在服用该气溶胶制剂时允许基本上所有药物吸入肺中，因此，应小于100微米，以小于20微米为好，1-10微米最好，例如：1-5微米。

本发明的可以气溶胶制剂形式给药的药物包括任何可用于吸入治疗的药物，它可以基本上不溶于所选抛射剂的形式存在。因此，适当的药物可选自，例如镇痛药，例如：可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；潘生丁制剂，例如：硫氮酮；抗变态反应药，例如：色甘酸盐，甲哌噻庚酮或耐多克米(nedocromil)；抗感染药，例如头孢菌素，青霉素，链霉素，磺胺类药、四环素和戊烷脒；抗组胺药，例如，噻吡二胺；消炎药，例如，氯地米松，9-去氟肤轻松、丁地去炎松、蒂普旦(tipredane)、丙炎松或氟替卡松(fluticasone)；镇咳药，例如：诺司卡品；支气管扩张药，例如：麻黄碱、肾上腺素、酚丙喘宁、福莫特罗(formoterol)、喘息定、异丙喘宁、苯福林、苯丙醇胺、吡丁醇、茶丙喘宁、哌喘定、舒喘宁、沙美特罗(salmeterol)、叔丁喘宁、乙基喘息定、叔丁氯喘通、羟喘或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如：氨氯吡咪；抗胆碱药，例如，异丙托品、阿托品或乙东莨菪碱；激素，例如：可的松、氢化可的松或强的松龙；黄嘌呤类，例如，氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱和治疗蛋白质和肽，例如：胰岛素或高血糖素。对于本领域技术人员来说，显而易见，适当时上述药物可以以盐(例如：碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或酯(例如：低级烷基酯)或溶剂化物(例如：水合物)的形式使用，以使药物的活性和/或稳定性达到最佳和/或使药物在抛射剂中的溶解度达到最小。