[发明专利]吡啶骈(1，2，3)-1,4-苯骈嗪衍生物的催化合成工艺

说明书

本发明所指化合物是带有多个取代基的吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪，其取代基及取代位置分别是2，3-二氢;3-甲基;6-羧基;7-氧-7H;9，10-二氟。本发明属于与化学医药制造有关的化合物合成工艺，即：

其中R＝CH₃，C₂H₅，C₃H₇，（CH₃）₂CH，C₄H₉等。

以7，8-二氟-2，3-二氢-3-甲基-4H-1，4-苯骈噁嗪（即化合物A）为起始原料，制取9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪-6-羧酸[9，10-difluoro-2，3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1，2，3-de]-1，4-benzoxazine-6-Carboxylicacid]的方法。

已有技术，如（特开昭61-246172，特开昭61-246188，1986）提出化合物（A）在冰醋酸中，经6h缩合分离得化合物（Ⅰ），再环化1.5h，入冰水、析晶，氯仿抽提，碱洗、水洗、干燥、蒸发得化合物（Ⅱ）。溶于浓盐酸-醋酸混合液中，回流反应2h。冷却、析晶、抽滤、水洗、乙醇洗、乙醚洗、干燥得化合物（C），产率58.4%。

又如（特开昭62-252790，1987）提出化合物（A）缩合1h后，溶于冰醋酸，冰冷下滴加冰醋酸一浓硫酸混合液，环化1.5h。加冰水、中和、氯仿抽提，碱洗，水洗，干燥、蒸馏后，加乙醚析晶，过滤得化合物（Ⅱ）。溶在醋酸中，加浓盐酸，回流3h。以下操作同特开昭61-246188，产率69.3%。

又如（E.P.0368410，1990）提出化合物（A）在N₂中缩合2h，环化1h。以下操作同特开昭62-252790，产率63.7%。

上述工艺存在的主要问题是产率低，操作繁锁，生产周期长。

本发明设计了化合物（A）在醇钠催化下直接制取化合物（C）的工艺，省去了分离中间化合物（B）的繁琐步骤。为使反应完全可在碱压下进行。催化剂采用醇钠（如乙醇钠等），其重量比为：

化合物（A）：催化剂＝1000∶0.1～5.0。

反应温度为120～150℃。

反应时间为4～8h

产率为75～80%

化合物（C）分析结果：

元素分析与理论值相符。

质谱法测得分子量与理论值相等。

[实施例]

15.8g化合物（A）、24g乙氧甲叉丙二酸二乙酯和5mg乙醇钠混匀，减压下135～140℃搅拌1.5h。加入158g多磷酸乙酯，同温减压搅拌1.5h。冷至室温，加200ml浓盐酸-醋酸（1∶4）混合液，回流3h。倾入冰水中，搅拌折晶、抽滤，顺次用冰水，冷乙醇、乙醚洗净，干燥得白色粉状化合物（C）19.2g，产率80.0%，M.P.＞300℃。

元素分析：C₁₃H₉F₂NO₄

元素:C  H  N

理论值:55.52  3.23  4.98

实测值:56.10  3.53  5.12