[发明专利]减小多重抗药性的方法及合成物

说明书

本发明涉及使用体内抗药性缓解剂来使人体或动物体中肿瘤细胞的多重抗药性逆转。特别是，本发明采用由一些脂肪酸的两亲酯构成的非离子表面活化剂来作为抗药性缓解剂。

对癌症进行化疗的一个主要问题是肿瘤的抗药性，它导致化疗疗效的降低。有些人体癌细胞，例如肾和结肠癌是在治疗前就有抗药性，而其它癌则是在连续几个疗程的化疗中产生抗药性。一种被称为多重抗药性的抗药性，其特征为对功能和结构不相关的几种药物产生交叉抗药性。受多重抗药性影响的药物一般有：阿霉素、长春新碱、长春碱、秋水仙碱及放线菌素D等。至少部分多重抗药性为综合表型，它与细胞膜药物流出输运体Mdr1蛋白（也被称为P糖蛋白）的高水平表达有关。这种膜“泵”的特异性较广，可从细胞中移出多种无化学相关性的毒素（见Endicott，J.A.等，“The  Biochemistry  of  P-Glycoprotein-Mediated  Multidrug  Resistance”，Ann.Rev.Biochem.第58卷，127-71页，1989）。

可以使多重抗药性逆转的物质被称为抗药性缓解剂（RMAS），它对于增强那些人体癌已有抗药性的化疗药物的细胞毒性很重要。尽管许多药物在体外被证实为RMAS，但很大一部分只有很少或没有疗效，原因是在体内使多重抗药性逆转所需的毒性剂量较高。例如，代谢作用的毒药（如叠氮化物）在体外可使多重抗药性逆转，但在体内不能使用。大多数其它高效RMAS（如维拉帕米）在Mdr1蛋白药物结合点呈现竞争拮抗作用。这些药物多数也有毒性，从而限制了它们在体内的应用。这样，就需要建立其它的逆转多重抗药性的药理理论，以提供活性高、总毒性低的RMAS。

药物溢出Mdr1蛋白的过度表达导致的细胞内药物积聚的减小对多重抗药性表型是很重要的，但显然不是唯一因素。在其它可能的因素中，细胞内药物分布及结合的改变，也可能有影响。例如，采用维拉帕米逆转阿霉素抗药性的机理看来更多地和细胞内阿霉素的分布变化有关，而不是细胞内药物积聚的增加，详见Schuurhuis，G.J.等的“Quantitative  determination  of  factors  contributing  to  doxorubicin  resistance  in  multidrug  resistant  cells”，J.Natl.Cancer  Inst.，81∶1887-1892，1989。该文指出，在药物敏感细胞中阿霉素几乎全部聚集在细胞核里，而在抗药细胞中主要聚集在细胞质中。加入维拉帕米后，阿霉素主要位于抗药细胞的细胞核中。这样，药物高亲合性结合在Mdr1上不足以产生流出，这说明存在其它的速率限制步骤，它可能易受药理干预的作用。

一些非离子两亲表面活性剂（例如Tween  80及Cremophor  EL）被证实具有RMA活性（见Riehm，H.等的  “Potentiation  of  drug  effect  by  Tween  80  in  Chinese  hamster  cells  resistant  to  actinomycin  D  and  Danomycin”，Cancer  Res.，第32卷，1195-1200页，1972;以及Woodcock，D.B.等的“Reversal  of  the  multidrug  resistance  phenotype  with  Cremophore  EL，a  common  vehicle  for  water-insoluble  vitamins  and  drugs”，Cancer  Res.，第50卷，4199-4203页，1990）。但是，Tween80在亲体细胞及多重抗药细胞中均增强药物毒性，使人们对Tween  80对多重抗药性作用的专一性产生疑问。对于药物溢出的作用并未得到证明。Cremophor  EL是甘油三蓖麻醇酸（蓖麻油）的三甘油酯的聚氧乙烯化酯的复杂混合物，其组成和有效成分不明。在体内Cremophor  EL的使用由于一些病人释放有害的组胺而较复杂。

这样，需要有一种明确分类的用于逆转体内多重抗药性的组合物。该组合物应具有较小的有害副作用，应当以一种不同于Mdr1蛋白药物结合点拮抗竞争的机理来阻止药物流出，从而扩大逆转多重抗药性的药理机能。