[发明专利]胶态酒石酸铋药物的制备方法

说明书

本发明属于治疗胃肠病的铋盐药物的制造方法。

铋盐是治疗胃肠疾病的有效药物。最早应用于临床的铋盐制剂为次碳酸铋(临床药物手册，南京药学院等编，上海科技出版社，1979年)。此后又有许多铋盐制剂相继问世，如次硝酸铋(美国药典，1985年)、胃必治(德国中央大药厂产品)、乐得胃(荷兰乐得大药厂ROTER B.V.许可中国北京制药厂生产产品)、胶态次枸椽酸铋(荷兰产品，缩写名CBS；中国商品名“得乐”，珠海制药厂)。后两种属于天然有机酸铋盐，与本发明胶态酒石酸铋相接近。目前在治疗胃肠病的铋盐药物中，胶态枸椽酸铋是较好者，已获得广泛应用。但是试验证明，胶态枸椽酸铋盐(得乐)对溃疡性结肠炎无治疗作用。

国外文献报道了许多有关铋盐的药效，毒理及临床研究。一般认为各种铋制剂能在胃肠粘膜上形成一种保护膜，成为隔绝胃酸、胃酶及食物对溃疡粘膜侵蚀的屏障，从而使溃疡得以自行修复、愈合。CBS在酸性条件下倾向与溃疡部位的氨基酸残基发生螯合作用而凝结，也能与胃蛋白酶发生螯合作用而使此酶失活，同时铋离子能促进胃肠粘膜上皮细胞分泌粘液，该粘液对胃肠粘膜具有保护作用。多种动物模型试验结果，都显示铋盐的抗胃肠溃疡活性。大鼠的应激性溃疡约需40天才能自然愈合，但给予铋盐后可明显缩短愈合期。例如分别给予32、16、8mg(kg·d)铋盐(以Bi₂O₃计)，愈合时间分别缩短至20天、30天、35天。对大鼠溃疡病，以407mg/kg剂量给予CBS，20小时观察，溃疡发生率和死亡率均为0，而给以生理盐水的空白对照组溃疡发生率为100％，死亡率(穿孔所致)为75％。用阿司匹林，可的松等进行药物性溃疡试验结果也表明，铋盐制剂降低药物性溃疡的发病率，平均降低55％。

药动学研究结果表明铋盐在胃中形成不溶性沉淀，很难为消化道吸收，仅有痕量的铋被吸收。对用阿司匹林形成溃疡的犬，以20倍于人的治疗剂量的CBS治疗三周，血铋浓度低于0.5ppm，尿铋浓度为15.3ppm。以常规剂量给药，稳态血铋浓度在5～14mg/L之间。

毒性试验结果表明铋盐LD50(50％的致死亡剂量)无意义。即分别以高于人治疗剂量315倍和175倍的CBS给予大鼠小鼠，24小时后观察均无中毒现象。长期毒性试验表明，以相当于人治疗剂量35倍的次硝酸铋给予大鼠和小鼠，连续给药30天，结果未见到对食道、胃、肠、肝、肾、肾上腺、性腺及脑损害。

临床研究及应用情况表明，铋盐制剂对胃及及十二指肠溃疡有效，能缓解症状并促进溃疡愈合，且复发率低，副反应轻微。从双盲对照试验来看，多数铋制剂对胃及十二指肠溃疡有效，与安慰剂在统计学上存在显著性差异(P＜0.05)。愈合率与H₂-一受体拮抗剂西米替丁比较，两者在统计学上无显著性差异(P＞0.05)。但对西米替丁产生耐受性的溃疡(即1g/d的常规剂量西米替丁无效的溃疡)用铋盐制剂治疗愈合率可达80％以上。用铋制剂治愈溃疡后的复发率低于H₂-受体拮抗剂，分别为13～39％和48～70％，两者在统计学上存在显著性差异(P＜0.05)。

对临床不良反应的研究表明，服用铋制剂的血铋浓度从未发现超过50mg/1的病历。血清检查结果，肝、肾功能均正常。所有服用铋制剂的患者粪便均为黑色，可能是铋离子与H₂S形成Bi₂S₃引起的，停药后即消失，因此粪便变黑为正常现象。

虽然上述已知铋制剂对消化性溃疡病和胃炎均有效，且毒性极低(实际无毒性)、无副作用，但对溃疡的保护和治疗作用仅局限于胃和十二指肠，而对溃疡性结肠炎则无作用。分析原因可能是由于这些药物到达结肠时失去胶体特性，在肠液碱性介质中不能对肠粘膜形成保护膜，因此对非特异性结肠溃疡无治疗作用。

本发明的目的在于：(1)目前非特异性溃疡性结肠炎是临床上顽固而难医的疾病。目前公认的对于治疗这种疾病的药物仅有柳氮磺胺吡啶(SASP)。由于该药毒副作用大，临床应用受到限制。本发明新药对溃疡性结肠炎的治疗作用与SASP相当，但无SASP的毒副作用。且该病病程长、易复发，低毒的药物在该病的治疗上具有特殊重要阶值。(2)患有溃疡性结肠炎的病人，有相当一部分同时患有胃炎或消化性溃疡。目前多数治疗胃病的药物与治疗溃疡性结肠炎的药物SASP能产生拮抗作用。本发明集治疗胃病和结肠疾病于一身。该药是医治同时患有胃病和结肠疾病病人的有效的新方法。