[发明专利]N-烷基-3-苯基-3-(2-烷硫基苯氧基)丙胺

说明书

本发明涉及新的N-烷基-3-苯基-3-(2-取代苯氧基)丙胺类化合物，它们是选择性的和有效的去甲肾上腺素摄取抑制剂。

在过去几十年中，人们对于神经细胞(神经元)的生物学作用的了解有了很大的提高。尤其是，特定的神经元与特定的疾病有关。本发明提供了能够在至少一种类型神经元即去甲肾上腺素神经元中抑制突触前生物胺摄取的化合物。

已经发现，去甲肾上腺素神经元存在于脑中各个部位，并且已知它们还存在于体内其他器官，例如膀胱中。本发明化合物通过抑制去甲肾上腺素摄取间接刺激神经元。此外，已知肾上腺会分泌出去甲肾上腺素以对应激反应作出响应。因此，去甲肾上腺素的英文又可称作“noradrenalin”。

患有阿尔茨海默综合症和科尔萨科夫综合症及抑郁症的患者可能缺乏去甲肾上腺素。本发明可用于治疗与去甲肾上腺素失调有关的疾病。Schildkraut的“Neuro-pharmacology of AffectiveDisorders”，427(1973)是很好的背景材料来源。

US4,018,895描述并要求保护一类  N-烷基-3-苯基-3-苯氧基丙胺化合物，这些胺与本发明所要求保护的那些化合物相似。特别是，实施例2描述了N-甲基-3-苯基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙胺。本发明提供了式(I)化合物或其可药用的酸加成盐其中X是C₁-C₄烷硫基，Y是C₁-C₂烷基。

这些化合物的优点在于它们是比甲氧基取代的同属物(cogeners)更有效的去甲肾上腺素摄取抑制剂。

本发明还提供了含有式(I)化合物或其可药用的盐和供其使用的可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明的另一具体实施方案是选择性地抑制去甲肾上腺素摄取的方法以及治疗各种与哺乳动物中去甲肾上腺素神经传递下降有关的疾病的方法，这些疾病包括物质滥用(substance abuse)、抑郁、发作性睡病、恐慌症、贪食以及有关的精神失调。本发明的化合物适用于治疗这些精神疾病。此外，由于已知去甲肾上腺素与泌尿系统相互影响，因此本发明化合物适用于治疗尿失禁。

优选的化合物是其中Y是甲基的那些化合物。此系列最优选的化合物是N-甲基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙胺。

本发明化合物可以以单独的立体异构体存在，也可以以外消旋混合物的形式存在。因此，本发明化合物不仅包括d，l-外消旋体，也包括其相应的光学活性d-和l-异构体。

正如上面所指明的，本发明包括上式所定义化合物的可药用的酸加成盐。由于本发明的化合物是胺，它们是碱性的，因此它们可以与许多无机酸和有机酸反应形成可药用的酸加成盐。由于本发明的游离胺在室温下通常为油状，因此最好将这些游离胺转化成其相应的可药用的酸加成盐，后者在室温通常为固体，易于处理。通常用于形成这类盐的酸包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有关的无机酸和有机酸。

因此，这类可药用的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用的酸加成盐包括那些无机酸例如盐酸和氢溴酸形成的盐，和特别是那些与有机酸如草酸和马来酸形成的盐。

下列化合物进一步说明包括在本发明范围内的化合物：

N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙胺磷酸盐，N-甲基-3-苯基-3-(2-叔丁硫基苯氧基)丙胺盐酸盐，N-乙基-3-苯基-3-(2-正丙硫基苯氧基)丙胺甲酸盐，N-甲基-3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙胺琥珀酸盐，N-甲基-3-苯基-3-(2-异丙硫基苯氧基)丙胺盐酸盐。