[发明专利]苯并呋喃衍生物及其药物组合物

说明书

本发明涉及由通式（Ⅰ）代表的新型的苯并呋喃衍生物及其药理学上可接受的盐，它们对由于血液中的高脂蛋白（a）引起的疾病有治疗作用，可以降低血液中的脂质浓度，可有效防治冠心病、脑栓塞、高脂血症和动脉硬化：

其中R¹为氢、卤素或烷基;R²为烷氧羰基、芳烷氧基羰基、羧基、羟烷基或酰氧烷基;Y为＞CHOH、＞CHOZ、＞CO或＞CH₂;Z为酰基。

Lp（a）或脂蛋白（a）最先是在动脉硬化患者的血液中发现的，并认为它是引起动脉硬化的致命因素。现在已经知道有一种脂蛋白，其中心部位有脱辅基蛋白B-100（与LDL分子相同），脱辅基蛋白（a）与其相连（参见（Gendai  Iryou，Vol.22，No.7，1990）。

Lp（a）只能在灵长类动物，包括人类身上检测到。因此，很难用啮齿类动物进行动物实验，这样便推迟了它对动物体内的影响的研究了。

Lp（a）具有与纤维蛋白溶酶相同的基本结构，因此被认为Lp（a）参与抑制血液中纤维蛋白的分解，从而导致抑制血栓的溶解。

Lp（a）在可能发生动脉硬化的区域的浓度要较其它区域的浓度更高，因此可以推测出Lp（a）直接参与动脉硬化的形成。另外，血液中Lp（a）的浓度并不受常规的降低血脂药物的影响，而且即使在脂质浓度比较低的人的身上也可观察到动脉硬化。因此，Lp（a）和动脉硬化之间的关系被认为是很重要的。

已经知道，动脉硬化和高脂血患者的血液中的Lp（a）的浓度，靠食物疗法永远也降不下来。

已经知道，血液中Lp（a）的高浓度是受遗传因素支配和决定。

除上面所述之外，人们可以很容易地得出：Lp（a）决定着对血栓形成溶解的抑制作用，它与动脉硬化直接相关。

自从发现Lp（a）是一种脂蛋白，它加速动脉硬化的形成，即在通过治疗高血浓度的Lp（a）的疾病来预防那些疾病方面作了许多尝试（参见：动脉硬化，Vol.10，No.5，pp.672-679，1990）。尼克酸是已知的能降低血液中的Lp（a）的浓度的一种物质，它是通过逆反应，如冲洗而起作用的，但其疗效并不能令人满意。

另外，众所周知的是，除了降低血液中的Lp（a）的浓度外，能够降低血液中的脂质浓度的物质也能有效地治疗动脉硬化。因此，如果有一种物质既能降低血液中Lp（a）的浓度，又能降低血液中脂质的浓度，那么这种物质将是一种能够治疗上述疾病的非常有效的物质。

本发明人发现由通式（Ⅰ）表示的化合物能够满足上述要求，并完成了本发明。

本发明的一个目的是提供由通式（Ⅰ）表示的新型的苯并呋喃衍生物及其药理学上可接受的盐：

其中：R¹为氢、卤素或烷基;R²为烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、羟烷基或酰氧烷基;Y为＞CHOH、＞CHOZ、＞CO或＞CH₂;Z为酰基。

本发明的另一个目的是提供含有以上述的苯并呋喃为主成分的药物组合物，该组合物可用于治疗由于血液中高浓度的脂蛋白（a）引发的疾病;治疗动脉硬化;预防或治疗因局部缺血引发的心脏疾病;预防或治疗脑栓塞;以及预防或治疗经皮穿刺冠状动脉腔内成形手术（PTCA）后引起的狭窄（restenosis）。

本发明的特征是由通式（Ⅰ）所表示的化合物的结构本身。本发明的化合物是新的化合物，现有的文献中未见任何报道。

本发明的药物组合物能有效地预防和治疗动脉硬化、局部缺血引发的心脏疾病、脑栓塞以及经皮穿刺冠状动脉腔内成形手术后引起的狭窄（restenosis）。

通式（Ⅰ）中R¹代表的卤素的实例为氟、氯、溴和碘;其代表的烷基的实例为含有一至七个碳原子的直链或支链烷基，优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基和异庚基。

由R²表示的烷氧羰基的烷基部分的实例为上述所列的R¹所代表的烷基。

由R²表示的优选的芳烷氧羰基为含有8至14个碳原子的基团。其实例有：苄氧羰基，2-甲基苄氧羰基，3-甲基苄氧羰基，4-甲基苄氧羰基，苯乙氧基羰基，3-苯基丙氧羰基，1-萘基甲氧羰基，2-萘基甲氧羰基，2-（1-萘基）乙氧羰基和3-（1-萘基）丙氧羰基。