[发明专利]乌拉皮迪尔缓释制剂

说明书

本发明有关于一种乌拉皮迪尔缓释制剂。

活性物质6-（｛3-[4-（邻-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]丙基｝氨基）-1，3-二甲基脲嘧啶（简称乌拉皮迪尔Urapidil）是一种已知的治疗高血压和良性前列腺增生的活性物质。

由于该药物在不同个体身上的药物动力学很不相同，以及它具有较短的（2.7小时）排出半衰期，使得药物学家很难生产出适合于长期口服治疗的制剂，后者总是能保证有效控制血压水平，但能避免能导致像直立性调节障碍这类不想有的副反应的峰值血压水平。尤其期望有这样一种剂型，它允许完全的每日剂量在一次或最多两次中服完。这一点在血压过高的情况下特别重要，因为这种疾病在患者身上往往不会产生任何症状来提醒患者服药。这就是为什么一种有利于患者遵从的剂量形式在治疗高血压时显得特别重要的原因。

DE-C3  2336218公开了一种口服的储存药物的剂型，其中药物以球形颗粒的形式存在，它的外面包着含有一种不溶的纤维素醚和一种含有游离羧基的有机化合物所组成的渗透膜。按照这一公开说明，它可能生产出含有乌拉皮迪尔的缓释制剂，后者可以在一段长时间内在体外基本上与pH无关地释放出活性物质。本申请人的实验表明，实际上可能像所说的专利说明书中公开的那样来制备乌拉皮迪尔的缓释配方，它在体外显示出的释放行为使它看起来适宜于制成每天只服用一次的制剂。但是，在人体内进行的动力学研究表明，这种很慢地释放活性物质的制剂的生物药效降低到不能被接受的低的数值。例如，在体外于15小时内释放的制剂在体内达到的生物药效仅为34%。因此用这种方法只可能生产出一天至少服用两次的乌拉皮迪尔的储存药物的剂型。

本申请人应用其它通常的缓释方法，比如用丙烯酸树酯（Eudragit）（参看Lehmann，Dreher在Pharm.Ind.，31[1969]319-322页以及409-412页;Lehmann，Pharm.Ind.，3[1971]34-41页）所进行的实验揭示出，这些方法也不可能生产出每天服用一次或两次的具有可接受的体内生物药效的乌拉皮迪尔制剂形式。

US-A  4629619和US-A  4629620描述了生产涂有多孔膜的缓释药片的方法。本申请人的实验表明，用这些方法可能配制出多达16小时线性释放出活性物质的乌拉皮迪尔缓释药片。在人体内进行的动力学研究中测定的生物药效是68%，因而仍在可忍受的限度范围内。但是，后来发现这些配方在摄取食物时显示出生物药效的剧烈地降低，因而不能实际被用来作为一天仅服用一次或两次的制剂。

本申请人在EP-A  0275444中公开了一种乌拉皮迪尔缓释配方，其中乌拉皮迪尔是和脂肪二元羧酸一起被合并在小丸剂中，后者再包上肠溶衣。对于禁食的病人和在少量早餐后的情况下，这种配方能在一段时间里完全有用地控制血压水平，这甚至允许病人每天只需服药一次。但是后来发现在这种情况下如果不控制正常地摄取食物，仍会发生生物药效不可接受地降低。

DE-C2328409公开了一种基于渗透泵原理起作用的配方，其中具有有限溶解度的活性物质和一种具有渗透活性的物质一起，被用带有供活性物质出口的小孔的半透性包罩所围绕。

由这种配方释放出活性物质的理论是已知的（参见F.Theeuwes，J.Pharm.Sci.，64  [1975]1987-1991页）。这样，按照这种理论后来发现，例如对于乌拉皮迪尔盐酸盐，由于它具有很高的在水中的溶解度（37℃时为710毫克/毫升），由这种类型的配方中遭受线性释放的活性物质少于30%，这就是说是以零级速率释放的。事实上，重新生产这种类型的配方揭示出与零级释放并无差别。在所说的公开文献中已经提到，对于溶解度小于1%重量百分数的活性物质，除无机盐以外还可用尿素，肌醇，酒石酸、蔗糖，棉子糖，葡萄糖和a-d-乳糖-水合物等作为有渗透活性的物质。

现已发现，当使用在37℃在水中的溶解度小于30%重量百分数的糖和/或糖醇作为辅助物质，即使对于易溶的乌拉皮迪尔盐也令人惊奇地可以被制备成按渗透泵原理起作用的剂量形式，后者由于在充分长的时间内按线性释放活性物质的特性以及它不会被摄取食物而受影响的高的生物药效，能非常好地适宜于一天服用一次或两次。另外还发现这种缓释制剂特别适用于治疗良性前列腺增生。