[发明专利]苯并咪唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的苯并咪唑衍生物，它们的制备方法和它们作为药品的应用。

本发明主题化合物可以通式Ⅰ表示

其中：

-R₁和R₂各表示氢，

-n可取0或1，

-m可取2-4，

X，Y，Z和W相同或不同，其中一个表示氮原子，而其余的表示连接有氢原子，卤素，低级烷基或羧基的碳原子。

从科学文献中已知苯并咪唑衍生物具有各种生物学活性，例如镇痛和抗炎活性（日本专利公开75，126，682）;抗胃泌活性（EP246，126和EP5129）;抗组胺活性（J.Jilek    et    al.，Collect，Czech.Chem.Cmmun.1988，53，870-83;美国专利4，200，641;Drugs    of    the    Future，Ⅶ，10-1.1982;R.Iemura    et    al.，J.M.Chem.，1986，29，1178-1183;R.Iemura    et    al.，J.Heteroxycyclic    Chem.，1987，24，31-37;法国专利申请FR90/09563）。本发明主题化合物是新的苯并咪唑衍生物，即1-（2-乙氧乙基）-2-｛ω[ω（吡咯-1-基）烷基]外氢-1，4-二氮杂-1-基烷基｝苯并咪唑，其在本发明中被命名为1-（2-乙氧乙基）-2-｛ω[ω（吡咯-1-基）烷基]高哌嗪-1-基烷基｝苯并咪唑。本发明人发现这些新的衍生物具有极好的抗组胺活性并且对中枢神经系统没有副作用。

通式Ⅰ的新衍生物可按照本发明，用下列任一种方法进行制备：

方法A.一使通式Ⅱa的化合物

或通式Ⅱb的化合物

其中R₁，R₂，n和m具有上述意义，A代表卤原子或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“离去基团”，与通式Ⅲ的化合物

-其中X，y，z和w具有上述意义一一反应。

反应是在合适的溶剂，例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、醇类、芳香或非芳香烃类、醚类如二噁烷或二苯基醚、或这些溶剂的混合物存在下进行的。这个反应最好在碱，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、或这些碱的混合物存在下进行。也可使用碱金属氢化物。最适温度可在室温至溶剂的回流温度间变化，反应时间为1至24小时。

方法B.一使通式Ⅱa的化合物-其中A代表-NH₂基团-与2，5-二甲基四氢呋喃反应。

反应是在合适的溶剂，例如乙酸、水、醇类、酮类或这些溶剂的混合物存在下进行的。最适温度可在室温至溶剂的回流温度间变化，反应时间为几分钟至24小时。

方法C.一使通式Ⅳ的化合物

-其中R₁，R₂和n具有上述意义一与通式Ⅴ的化合物

-其中x，y，z，w和m具有上述意义，B代表卤原子或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“离去基团”-反应。

反应在合适的溶剂，例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇类、芳香或非芳香烃类、醚类如二烷或二苯基醚，或这些溶剂的混合物存在下进行的。这个反应最好在碱，例如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或这些碱的混合物存在下进行。最适温度可在室温至溶剂的回流温度间变化，反应时间为1至24小时。

按照本发明所述的新衍生物的制备方法在下列实施例中给出。

下面的实施例是以说明的方式简单给出的，但不应以任何方式限制本发明的范围。

方法A

实施例1.1-（2-乙氧乙基）-2-｛4-[4-（吡唑-1-基）丁基]高哌嗪-1-基甲基｝苯并咪唑的制备

a）1-（2-乙氧乙基）-2-（4-苄基-1H-高哌嗪-1-基甲基）苯并咪唑

将13.6g（42.5mmol）1H-2-（4-苄基-1H-高哌嗪-1-基-甲基）苯并咪唑在20ml二甲基甲酰胺（DMF）中的溶液缓慢加入到2.04g（46.7mmol）NaN的悬浮液（55%，在矿物油中）中。将混合物加热至60-70℃保持1小时，然后加入5.1g（46.7mmol）1-氯-2-乙氧乙烷在5mlDMF中的溶液。