[发明专利]爱尔芒克雷特的固态剂型及其制法

说明书

本发明涉及配制成即释片（IR）和延释片（ER）的抗心律不齐药almokalant（P-INN）的固态剂型及其制法。

具体地说，本发明涉及almokalant聚苯乙烯磺酸络合物在固态剂型中的使用。

含almokalant聚苯乙烯磺酸盐络合物的固态剂型并未报导过。在欧洲专利申请EP90850242。0（我们的案号H1020-1）中，描述了almokalant聚苯乙烯磺酸盐络合物，在瑞典提出该基本申请时此欧洲专利是未向大众提供的，但不久即向大众提供了。

Almokalant（P-INN），即4-[3-[乙基[3-丙亚磺酰基-丙基]氨基]-2-羟丙氧基]苯腈游离碱是一种粘稠物质，不易制成固态剂型。它具有明显的倾向，生成带有老洋葱味的降解产物。

已试验了若干种不同方法以便制取almokalant的固态剂型。一般采用的方法有如下缺点。

由于该碱的不稳定性，以及它易于使药片粘结性能变劣，因此难于制造此游离碱的固态剂型。详细见参考实施例Ⅲ。

采用常用的把almokalant溶在酸性造粒液中的办法所制得的药片，其稳定性不好，且散发出一种洋葱式的味道。详细见参考实施例Ⅰ和Ⅲ。

以前曾描述过在药物配方中使用药物与离子交换树脂的络合物。在AmselL.P.等人所著的“独特的口服控释体系”：见《快速药物释放图式》，第83-93页中，描述了制取含可待因的控释悬浮物的方法，在其中，用扩散膜将可待因与离子交换树脂间的络合物进行涂敷，然后配入悬浮液中。此外，Pennwalt公司已公开了一系列描述离子交换树脂应用的专利，这些离子交换树脂含有吸附在其上的药效物质，就这样或再涂上扩散膜，即可用于控释制剂（USP4221778，EP0171528，EP0254811）。离子交换树脂与药物的络合物在药物配制中的其他用途，例如见Raghunathan等人在J.Pharm.Sci;1981，70（No.4），379-384上所总结的那一些。

本发明的目的是提供抗心律不齐药物almokalant的固态剂型，此剂型已配成即释片和延释片，具有更好的稳定性和小的味道。延释片可根据种种配制原理而配制，例如亲水凝胶基质片，基质片，控制扩散膜制剂，控制渗透压剂型，等等。

本发明的其它目的是提供制备almokalant固态剂型的方法。该方法包括下列步骤：

a）almokalant与聚苯乙烯磺酸反应，生成一络合物，和

b）此络合物与药物赋形剂混合，然后根据任何已知方法制得口服固态剂型。

因为在片剂制造中使用固态物质一般是有优点的，而且可促进生产，因此对制备固态剂型的不同方法进行了研究。

正如已指出的，almokalant化合物在酸性溶液状态时是高度稳定的，这使得可以对它进行高压消毒而不引起显著的降解，因此试验添加了酸性化合物。

虽然从前还未描述过把粘稠的不稳定的药理活性物结合到离子交换树脂上，而生成适用于药物加工的稳定的固态络合物，但也用almokalant作了试验。

因而在药物剂型配方中试验了使用almokalant的聚苯乙烯磺酸盐络合物。于是意外地发现，almokalant聚苯乙烯磺酸盐络合物（A-PSS）具有好得多的稳定性，产生的气味较小，而且在药片制造中更易于处理。

为了制造延释片，需要将所生成的络合物与例如亲水基质相混合。优选使用羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为生成凝胶的物质。更优选使用含有低分子量和高分子量HPMC的HPMC混合物。

根据已知技术（Journal  of  Controlled  Release，5（1987）159-172）使用HPMC的不同混合物，导致活性组份almokalant的不同释放速度。

实施例1

almokalant即释片的制造为：将A-PSS90份，乳糖85份，微晶纤维素91份以及聚乙烯吡咯烷酮27份进行混合，然后用纯水将此混合物造粒。

干燥后，将粒子研磨，然后与富马酸硬脂酯钠混合，并压成片。

把游离碱溶于2M盐酸中，并用此溶液使赋形剂成粒，而制成参考制剂。

A-PSS片

实施例Ⅰ  参考实施例Ⅰ

1.相应于almokalant的A-PSS  50.0  -

Almokalant  -  50.0

2.乳糖粉  84.5  -

无水乳糖  -  106.8

AVicel^RPH101 91.3 114.0

Povidone^RK-25 26.8 -