[发明专利]作为芳香化酶抑制剂的2β,19亚基桥甾体的制备方法

说明书

雌激素，雌酮和雌二醇参与许多生理过程。某些酶可调节这些激素的形成。芳香化酶是雄激素，睾酮和雄烯二醇不可逆地转变为雌激素、雌二醇和雌酮的限速酶。因此做为芳香化酶抑制剂的化合物可调节或抑制雄激素转变为雌激素，在临床上雌激素水平增高的情况下具有治疗价值。

本发明涉及到做为甾体类芳香化酶抑制剂的2，19-亚乙基桥甾体化合物，其有关的中间体，其做为芳香化酶抑制剂的应用，及其制备方法。具体讲，本发明的化合物由下式的结构表示：其中：

代表单或双键；

R为H，＝CH₂，＝O或-OH；

R¹为＝O，-OH，或-O-(C_1-4烷酰基)；

R²，R³和R⁴单独为H或C_1-4烷基；

X为＝0，＝CH₂，-OH，或-O-(C_1-4烷酰基)

上述的C_1-4烷基可以是，例如：甲基、乙基和丙基。上述的C_{1 -4}烷酰基可以是，例如：甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。在X、R和R¹为单价基团的情况下，这些基团相对于甾体分子取β-构象而同一位置上所加的氢相对于甾体分子取α构象。连结R²，R³和R⁴的波状线表明那些基团在环位上可以取任意一种立体化学构象或是氢。由虚线表示的双键，限定于同一碳原子上不能同时具有两个双键，只有在4-位有双键时，6-位才可能具有双键。另外，化合物在4-位或5-位必须含有至少一个双键。

在说明本发明的化合物时，其通常称为2β，19-亚乙基桥甾体，类似的术语在后面用于命名本发明的具体化合物。该术语表明在两个不同碳原子上各含有一个游离价键的二碳链，其与通常的甾体分体分子的2-和19-位相接。用于与2-位相连的β型表示该桥接于β-面上。

下列为本发明中一些具体化合物：

2β，19-(亚乙基)雄-4-烯-3，17-二酮

2β，19-(亚乙基)雄-4，6-二烯-3，17-二酮；

2β，19-(亚乙基)雄-5-烯-3β，17β-二酮；

2β，19-(亚乙基)雄-5-烯-3β，17β-二醇二乙酸酯；

2β，19-亚乙基-6-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮；

2β，19-(亚乙基)雄-4-烯-3，6，17，-三酮；

2β，19-亚乙基-6β羟基-雄-4-烯-3，17-三酮；

2β，19-亚乙基-19-亚甲基雄-4-烯-3，17-二酮；

将19-位具有适宜的离去基团的19-取代的甾体进行内环化，可得到本发明的化合物。具体讲，本发明的化合物可通过将具有下列结构的甾体

(其中R²，R³，和R⁴如前述定义，Z为离去基团)

与强碱在惰性溶剂中，在冷却条件下反应进行制备。该反应优选的碱为六甲基二硅叠氮锂，而优选的溶剂为四氢呋喃。Z可以是任意易得到的离去基团，尽管优选磺酸酯基，而4-甲苯磺酸酯最为优选。

所述的方法给出具有相同甾核的具有2β，19-亚乙基桥的产物。该化合物可用于制备本发明其它化合物。具体讲，进一步的转化将以下述的化合物2β，19-(亚乙基)雄-4-烯-3，17-二酮进行说明，这些转化也可应用于其它类似的化合物。

因此，用氯醌在叔丁醇中处理2β，19-(亚乙基)雄-4-烯-3，17-二酮得到相应的4，6-二烯，而2β，19-(亚乙基)雄-4-烯-3，17-二酮和甲醛乙缩醛的反应得到相应的6-亚甲基化合物。在后一转化中，试剂如对甲苯磺酸，强矿物酸，酸性离子交换树脂，或优选，磷酰氯与甲醛二甲基或二乙基乙缩醛最为适宜。