[发明专利]斑蝥素脂溶性制剂的制备

说明书

本发明属于药品的制备方法，具体地说是由昆虫斑蝥体中提取斑蝥素及斑蝥油，将斑蝥素及斑蝥油制成脂溶性中间制剂，再把中间制剂制备成各种脂溶性斑蝥素抗病毒制剂。

斑蝥素是由昆虫斑蝥体中提取的有剧毒性物质。斑蝥虫作为药物，在我国医学上很早就有抗肿瘤作用的记载。国外古典的斑蝥硬膏是由斑蝥粉辅以蜂蜡、松香、牛脂、松节油等所制成的发泡药，该膏中斑蝥粉占25％，经过溶解度计算及试验观察斑蝥素在制膏过程中大部分没被溶解，因此这一古典的皮肤刺激药只是斑蝥粉的制成品。近几年来，特别是发现了斑蝥素可以作为抗癌药以后，对斑蝥素的药理及在医学临床上应用的研究迅速地发展起来。目前制备斑蝥素所采用的方法，是利用有机溶剂，例如丙酮、氯仿等从斑蝥粉中抽提。为促使斑蝥酸盐转化成斑蝥素而增加收率，所以通常在用有机溶剂抽提斑蝥素前，都要用浓盐酸处理斑蝥粉。而含有斑蝥素的制剂，也是非脂溶制剂，例如，斑蝥素片(沪Q/WS-1-566-80)及斑蝥素注射液(沪Q/WS-1-567-80)。

近年医学上又发现斑蝥素是一种抗病毒抗生素，但是斑蝥素在人和动物体内的这种抗生药效通常的非脂溶性斑蝥素制剂反应并不明显，而脂溶性斑蝥素却显示出良好的效果(自然杂志1980年3卷6期458页)。特别是对病毒性肝炎等病毒感染的治疗，利用脂溶性斑蝥素所制备的制剂可起到特效的作用。但是作为现代西药斑蝥素脂溶性制剂的制备及这类含有斑蝥素脂溶性制剂的系列抗病毒药物尚未发现有所报导。

本发明者早期曾提供过一种制备斑蝥素脂溶性中间制剂的方法(中国专利申请号为90106365.7)并利用所制备的这种中间制剂作为有效成份的基本原料，配伍各不同辅料，制备成一系列的抗病毒抗生素制剂。这类药物，对病毒性肝炎等病毒感染，具有特效的治疗作用。

该脂溶性斑蝥素中间制剂及由该中间制剂备制剂的方法，如生产流程图1所示。图1中：1、粉碎器；2、浸提罐I；3、浸提罐II；4、分离器I；5、分离器Ⅱ；6、分离器III；7、精制罐I；8、精制罐II；9、制剂釜；10、制药釜。

其中，粉碎器1由粉碎机及干燥器两部组成，在粉碎器1中将原料斑蝥虫干燥和粉碎；浸提罐I2、II3由不锈钢、陶瓷或者玻璃材料制成，在此罐内利用有机溶剂或酸加有机溶剂将斑蝥浸渍；分离器I4、II5、III6制造的材料与浸提罐相同，通过分离器可以将溶液两相或者固液两相分离；精制罐I7对产物进行精制；精制罐II8中对原料油脂进行精制；制剂釜9内，将斑蝥素制成脂溶性斑蝥素中间制剂，而在制药釜10内加工成含脂溶性斑蝥素的各种制剂，制剂釜9和制药釜10是能控制其温度，不锈钢、陶瓷或玻璃制的制药设备。

脂溶性斑蝥素制剂的制备主要采用下列步骤：

1、首先用有机溶剂，例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等浸渍斑蝥粉，将斑蝥中的斑蝥油和斑蝥素的成份抽提到有机相；

2、经过有机溶剂抽提过的斑蝥粉干燥后，再用浓盐酸和丙酮溶液进行浸渍，浓盐酸可将斑蝥酸盐转化成斑蝥素，丙酮可将斑蝥素溶解进有机相；

3、将上述1的有机相中斑蝥素和斑蝥油从该有机相分离出后，加入石油醚，将斑蝥油抽提出，而使斑蝥素与斑蝥油分离，得到的斑蝥素与上述2分离的斑蝥素合并；

4、在精制油脂中加入一定量斑蝥油并按计量加入斑蝥素，在80～210℃温度下，常压搅拌下加热，制得脂溶性斑蝥素中间制剂。

上述精制油脂可采用豆油、玉米油、菜籽油、葵花籽油、麻油可可脂等植物油，也可采用羊毛脂、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等脂(或酯) 及凡士林、液体石腊等矿物油。同时在制备脂溶性斑蝥素中间制剂的过程还可以加入一定量的抗氧剂，例如卵磷脂、没食子酸酯类、HBT、HBA、VE等。最后可制备出含斑蝥素0.04～0.12％，斑蝥油0.1～4％，抗氧剂0.02～2％的脂溶性斑蝥素中间制剂。

组成油脂的脂肪酸和脂肪醇，对斑蝥素也有较高的溶解度，本发明的目的是，提供用脂肪酸和脂肪醇制成的斑蝥素脂溶性制剂，并用所制备的这种中间制剂作为有效成份的基本原料，配伍其它辅料制备成系列的抗病毒抗生素制剂。

本发明斑蝥素脂溶性制剂的制备方法仍然是采用本发明者曾提供的技术(发明专利申请号为CN90106365.7)，其特征在于制备过程中是将一定量斑蝥素加入脂肪酸，例如油酸、亚油酸或其它在常温(25℃)下为液体的脂肪酸及脂肪醇，例如丙二醇、丙三醇(甘油)、聚乙二醇等脂肪醇中制得脂溶性斑蝥素中间制剂。

具体地说，脂溶性斑蝥素中间制剂按下步骤制备：

(1)在粉碎器1内将斑蝥在低于55℃条件下进行粉碎和干燥，得到干燥的斑蝥粉；