[发明专利]制备4－氨基－△4,6－甾类化合物的方法

说明书

本申请是1990.8.1提出的申请No.561,041和1991.3.19提出的申请No.671,555的部分继续申请。

哺乳动物甾类化合物的5α—还原酶存在于包括皮肤、雄性生殖器和前列腺的哺乳动物组织中，其能催化甾类激素睾酮转变为甾类激素二氢睾酮(17β—羟基—5α—雄甾—3—酮)。睾酮和二氢睾酮(DHT)都是雄性激素并且是雄性中的原始雄性甾类化合物。这些甾类化合物负责雄性不同于雌性的身体特征。但DHT是比睾酮更强的雄激素，其在一些组织，尤其是在人体发育生长中起着终末器官定型作用。更具体讲，DHT最终是在靶细胞中形成的，其本身来自5α—还原酶还原睾酮。

已知皮肤对雄激素有反应并且是雄激素代谢的活性部位。具体讲，睾酮是在皮肤中通过5α—还原酶的作用并被转变为DHT。在皮肤中，睾酮的代射有时会异常过量并由于DHT的形成产生不希望的作用。相当多的证据表明：DHT是痤疮(包括普通痤疮)和其它与雄激素有关的症状的发病机理之一(见Price，Arch，Dermatol。111，1496(1975))。因此，能阻断皮肤中睾酮转变为DHT(如通过抑制5α—还原酶活性)的试剂可用于治疗痤疮。

另外，包括良性前列腺肥大，雄激素脱发(由遗传敏感的男性和女性中雄激素引起的普通脱发)，皮脂溢和雌性多毛症的其它身体症状或病态也与雄激素活性升高有关，它们可通过服用5α—还原酶抑制剂来治疗(见T.Liang et al.，Endocrinology 117，571(1985)；J.R.Brookset al，steroid 47(1986)；J.R.Carlin et al，Journal of chromatography，427，79(1988))。因此，通过抑制5α—还原酶作用以阻断睾酮向DHT转变的试剂在治疗这些症状中也是有效的。

本发明涉及一组4—氨基—△^4，6—甾类化合物和它们作为5α—还原酶抑制剂的应用。更具体讲，本发明涉及具下面通式的氨基甾类化合物其中R是氢或C_1-4烷基；R¹为C_2-6烷酰基，—(C_1-6烷基)—OZ¹，—(C_2-6烷基)—(OZ¹)₂或—A—C(O)—Y；Z为氢，C_1-6烷基，苯基—(C_1-4烷基)，Y¹—取代的苯基)—(C_1-4烷基)，C_1-6烷酰基，苯甲酰基或Y¹—取代的苯甲酰基(其中Y¹为甲基，卤素或甲氧基)；A为不存在或为含1—6个碳原子的亚烷基)；Y为OH，—O(C_1-6烷基)或NR³R⁴；R²为氢或R¹和R²合起来为—O—ACH₂ CH₂ CH₂—；R³和R⁴分别独立为氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基或它们合起来为—(CH₂)n—(其中n为4-6)；R⁵为氢或甲基；X为O或(H)(H)；Z为氢或C_1-6烷基，环中虚线表示存在着任意选择的双键，条件是当X为(H)(H)时，仅存在9，11—双键，当存在16，17—双键时，R²不存在。