[发明专利]用于治疗与白三烯有关的疾病的酰胺连接的吡啶-苯甲酸衍生物

说明书

本发明涉及用于治疗与白三烯有关的疾病的酰胺连接的吡啶-苯甲酸衍生物。这些化合物特别用于治疗由羟基白三烯，尤其是LTB₄和LTB₄-促效药活性物质引起的疾病。

通称为白三烯的生物活性脂类对于呼吸，心血管和胃肠系统产生药理作用。白三烯通常分为两个亚类，即肽白三烯（白三烯C₄、D₄和E₄）和羟基白三烯（白三烯B₄）。本发明主要涉及羟基白三烯（LTB₄），但并不局限于这种特定的白三烯。

肽白三烯与生物应答有关，此生物应答是与“过敏反应的缓慢应答物质”（SRS-A）相联系的。这种应答在体内表现为延长支气管收缩，在心血管中的作用，如冠状动脉血管收缩和许多其他生物应答。肽白三烯的药理学包括平滑肌收缩、心肌阻抑、增大血管渗透性和增加粘液的产生。

比较起来，LTB₄是通过刺激白细胞和淋巴细胞功能而产生其生物学作用。它刺激多形核白细胞（PMN_S）的趋化性，化学激动作用和聚集。

严格说来，它们与传递心血管的、肺的、皮肤的、肾的、过敏性的及炎性的许多种类的疾病有关，这些疾病包括哮喘，成年人呼吸窘迫综合症，膀胱的纤维变性，牛皮癣以及肠炎疾病。

白三烯B₄（LTB₄）最初是由Borgeat和Samuelsson在1979年描述的，以后由Corey及其合作者证实为5（S），12（R）-二羟基-（Z，E，E，Z）-6，8，10，14-二十烷四烯酸。

由LTA₄的酶催化水解所得的产物就是花生四烯酸串联。已经发现它可由柱状细胞，多形核白细胞，单核细胞和巨噬细胞产生。已经表明LTB₄在体内是PMN白细胞的有效的刺激物，从而导致增加趋化性的和化学激动作用的迁移、粘连、聚集、脱粒，超氧化物的形成及细胞毒性。LTB₄的作用是通过白细胞表面上具有高度立体定向性的特殊的受体部位来传递的。对于人的血液PMN白细胞之药理学研究表明存在两类LTB₄特异性受体，它们是和肽趋化因子的特异性受体分开的。每类受体都可以被连接到分离类的PMN白细胞功能基上。钙迁移作用包括两种机理。

LTB₄已被证实为体内炎症的传递质。除了被发现在具有严重的肺机能不良的人的肺灌洗中其浓度增大之外，它还与狗的气道过度应答有关。

通过拮抗LTB₄的作用，或拮抗其他位于器官末端上的药理活性传递质如气道平滑肌的作用，本发明的化合物和药物组合物对治疗包括人或动物受治疗者的疾病是有价值的，在这些疾病中白三烯是一个因子。某些这种化合物还可以抑制5-脂氧合酶或者他们是LTD₄拮抗剂。

本发明的化合物或其药物上可接受的盐或N-氧化物由通式（Ⅰ）表示，

式中T为酰胺连接基

其中的羰基碳与吡啶环连接;

R为C₁至C₂₀脂族基、未取代或取代的苯基C₁至C₁₀脂族基，其中取代苯基有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基，或卤素的基团，或者R为C₁至C₂₀脂族-O-，或R为未取代或取代的苯基C₁至C₁₀脂族-O-，其中取代苯基有一个或多个低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基，或卤素基团;

R₁为R₄、-（C₁至C₅脂族基）R₄，-（C₁至C₅脂族基）CHO，-（C₁至C₅脂族基）CH₂OR₈，-CH₂OH或-CHO;