[发明专利]药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及用于哺乳动物的通过粘膜给药的含有生物活性物质的药物组合物的制备方法。

当需要获得快速强烈的系统作用（如在3-5分钟内）时，以及当活性物质不吸收或在胃肠道失活或在首次肝代谢中失活时，注射服用生物活性物质（静脉内，肌内和皮下）通常被认为是最便利的给药方式。但是，注射给药产生一系列缺点，它需要使用无菌注射器并可能产生疼痛和刺激，并有感染的危险性，在重复注射的情况下更是如此。此外，对未经训练的人不能实施注射给药。

目前，鼻内给药日益受到关注，试图避免由于直接进入与肠胃外给药有关的机体而带来的不便。此外，若需要快速的初始效果，上述给药途径也可作为肠胃外注射的一种选择手段，并可由未经训练的人实施。

为了替代注射给药方式，鼻内给药应提供类似的剂量对血浆浓度的关系，并且不应对患者产生任何巨痛或刺激，也不应对鼻粘膜产生不可挽回的损害或刺激。但是，在治疗威胁生命的急性病征时，允许对粘膜有相对高的局部刺激。

在鼻内给药中，生物活性物质必须以这种方式施敷在鼻粘膜上，即活性物质能渗透过粘膜或通过粘膜吸收。为了能渗透粘液，载体必须与粘液生物相容，并因此应有一定的亲水性。但是，载体也应具有亲脂性，以溶解生理活性量的生物活性物质。

鼻粘膜下的广阔的毛细血管网胳尤其适宜提供对药物的快速有效的系统吸收作用。此外，鼻上皮膜实际上由单层的上皮细胞（peseudostratified  epithelium）组成，因此比其他的具有鳞状上皮层的粘膜表面，如口、阴道等更适宜给药。但是，也可以通过使用本发明给药系统，经上述表面服用生物活性物质。

若生物活性物质不能以水溶形式存在，则鼻内吸收的效率很低（proctor，1985）。这就对生物活性物质的使用施加了严重的限制，即生物活性物质应是水溶性的并在水溶液中稳定。

大量的生物活性物质，包括药物（如苯并二氮类）、维生素和菌苗，的水溶解度有限，在鼻内给药应用的相对小的体积内溶解临床有效量的活性物质常常是不可能的。

对于液态组合物而言，在小于约300μl的体积内溶解有效量的生物活性物质是重要的。较大的体积量对患者来说是不能接受的，并明显从鼻孔前流出或向后流入咽部。结果是，部分活性物质从吸收部位流失，而且在实际应用中，不可能再现使用正确的剂量。对成人而言，体积宜为约1μl-约1000μl，以约50μl-150μl为佳。

鼻腔内的粘膜上皮被许多毛发状纤毛覆盖，这是哺乳动物抗灰尘、变应体和微生物吸入的重要的防御机体。由于除去外来颗粒的和过量粘液进咽部的粘液清率，施敷在鼻腔内的未吸收物质的正常半时间（half-time）一般为15分钟。因此，最好快速发生吸收作用，宜于在1-20分钟内。

已经研制出各种载体体系，用于生物活性物质在鼻内输送。至今文献中教导，通过向配方中加入特定的载体体系或加入某种吸收促进剂，使从鼻粘膜中吸收生物活性物质。

Lau和Slattery（1989）研究了在治疗癫痫持续状态时鼻内给药后地西泮和劳拉西泮的吸收特性。为了溶解这些药物，从几种所研究的溶剂包括聚乙二醇400中，选择一种非离子型表面活性剂聚乙氧基化蓖麻油作最低刺激剂。在两个被测的成年人中，60小时后地西泮的吸收分别是84%和72%。但是，直到鼻内药1.4小时后才出现峰浓度，并且只是静脉内给药的27%，这表明在试验物质进入咽部并吞咽下去后，已可能发生了大部分的吸收作用。用劳拉西泮所得结果类似，只是出现的峰浓度的时间更长（2.3小时）。作者由此得出结论，在紧急治疗癫痫发作时，鼻内给药途径的作用有限。

Wilton等（1988）给45名儿童服用咪达唑仑，试图达到前驱麻醉颠静作用。服用量非常不切实际，超过了有效给药的最大值，引起咳嗽和打喷嚏，损失部分剂量。该论文没有叙述所用的水溶液载体系统。

国际专利申请WO  86/04233公开了一种药物组合物，其中的药物（如地西泮）溶解于推进剂与助溶剂如甘油磷脂的混合物中。该组合物需要一种加压系统和至少一种卤化烃气雾剂推进剂。

Morimoto等（1987）研究了在小鼠鼻内应用的硝苯啶凝胶制剂，含有凝胶剂Carbopol（聚丙烯酸）和聚乙二醇400（PEG400），以达到药物的持久作用和高的生物有效性。推荐使用等量的carbopol和PEG400的混合物。据表明，鼻内给药可提供比口服用药更高的硝苯啶生物有效性，但是直到30分钟后才出现血浆峰浓度，并且只是静脉内给药的≤10%。