[发明专利]新型的8-氨磺酰亚甲基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘

说明书

本发明涉及新型的8-取代的-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，及其制备方法，和治疗偏头痛的用途。

更确切地说，本发明涉及下式化合物及其对映体和混合物，以及它的药用盐：

其中R₁和R₂分别代表氢或C_1-7低级烷基，R₃是C_1-7低级烷基。

术语低级烷基包括C₇以下的直链、支链和环化烷基部分（包括环己基甲基），最好是丙基、甲基、乙基和丁基。药用盐包括所有常用于药物制剂的盐，特别是由有机或无机酸衍生的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐和与例如对甲苯磺酸所成的盐。

可通过分馏法、色谱法等技术，最好是通过采用旋光性纯酸〔如（+）或（-）联萘膦酸〕的对映选择性结晶法完成旋光异构体的分离。典型地，将该胺和溶于丙酮或热异丙醇的旋光性纯的联萘膦酸进行混合，并保持4-25℃之间，直至两种非对映异构体盐中有一种结晶为止。分离和重结晶固体，旋光活性的游离胺通过醚萃取的方法，从碳酸钾水溶液中回收。另一对映体从母液中回收，碱化与联萘膦酸的另一对映体一起重结晶。

在其目的的应用中，优选选用纯态对映体而不是其混合物的化合物，虽然这类混合物也有效，但在高剂量下取决于与之相称的混合物。

一般来说，可采用本技术领域公知的类似标准方法制备本发明的化合物。实际上，这些制剂可按以下反应方案方便地加以制备。

反应方案A

其中R₁，R₂和R₃定义如上，R¹₁和R¹₂是C_1-7烷基或可除去的氨基保护基，最好是苄基，或互成为邻苯二酰胺基保护基（可用肼处理而除掉）。

先使8-溴-2-R¹₁R²₂氨基-1，2，3，4-四氢化萘与氰化铜反应进行合成，得到相应的8-氰基氨基-1，2，3，4-四氰化萘。所述反应是用本领域公知的标准亲核取代反应的方法进行的。所得8-氰基化合物（3）与氢化钾之类的强碱反应而水解成其相应的酸（4），再用氢化铝锂（LAH）将所得酸酯化和还原成相应的醇（5）。这些醇用亚硫酰氯处理，转化成其甲基氯化物（6），后者经硫酸钠处理后得到相应的磺酸（7），再用五氯化磷处理，得到磺酰氯（8）。磺酰氯用合适的胺处理后得到磺酰胺（9）。最后，当2-位胺上有任何N-保护基（如苄基）时，可采用标准氢化技术容易地除掉这样的基团，得到所需的式Ⅰ化合物。在需要制备R₁和R₂匀为C_1-7烷基（如二丙氨基）的化合物情况下，优选在碱介质中用烷基卤（最好是烷基碘）烷基化游离胺（后面除掉R¹，R¹₂保护基）。当然也很明显，在需要制备2-位二烷基氨基（即R₁和R₂为C_1-7烷基）的情况下，也可方便地从式（2）化合物（其中R¹₁和R¹₂代表C_1-7烷基）开始。在需要制备R₁和R₂之一为氢的化合物情况下，优先选用前面反应方案中R¹₁是保护基、R₂是所需的C_1-7烷基部分的方法。

前述反应是标准反应，本领域专业人员很熟悉，其反应条件在以下详述的实施例中做了具体说明。

另外，这类化合物也可通过下述反应方案叙述的方法合成。

        反应方案B