[发明专利]直接分离巯甲丙脯酸的方法

说明书

本发明涉及制备血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂巯甲丙脯酸的方法。

巯甲丙脯酸（Capoten_）是在市场上大量出售的用作心血管药物的ACE抑制剂。美国专利4，105，776（1978年8月8日颁布）介绍了巯甲丙脯酸的制备方法。巯甲丙脯酸的结构是：

美国专利4，668，798介绍了由式A反应物制备巯甲丙脯酸的方法

式中X是氯或溴。在该方法中，在碱金属碱存在下，由二硫化碳与下述B式脲反应，

形成式C化合物

式中M是碱金属，Z是氧或硫。然后使化合物C与化合物A反应，将所得产物水解，以反应混合物的形式形成巯甲丙脯酸。然后用二氯甲烷或乙酸乙酯反复提取该反应混合物，用锌粉处理除去硫化物杂质，并将所得巯甲丙脯酸粗品用有机溶剂结晶。

美国专利4，460，780介绍了采用反应物D制备巯甲丙脯酸的方法

式中Q是氢、钠、钾或铵。按照类似于前述方法的反应程序，使反应物D与碱金属全硫碳酸盐反应，然后用酸水解。将所得产物溶于硫酸中，用锌粉处理除去二硫化物杂质，用有机溶剂结晶，除去硫化物杂质。

采用反应物A和D制备巯甲丙脯酸需要使用硫转移试剂（例如，化合物B或C）。许多这类试剂极易于和含硫化合物发生氧化-还原反应，形成二硫化物和其他杂质。但是，二硫化物杂质的另一个来源是巯甲丙脯酸按下式与氧的反应：

式中R¹是巯甲丙脯酸残留部分，其结构式为：

许多的其他方法可用于制备巯甲丙脯酸，但是这些方法肯定要形成二硫化物和其他杂质并且需要附加步骤除去这些杂质，例如，在低pH值条件下用锌粉处理或采用某些与此类似的方法。参见：Shimazaki等人，Chem.Pharm.Bull.30（9），3139-3146（1982）。此外，这些方法还要使用诸如二氯甲烷之类的有机溶剂，因此，在最终产物中可能会带入痕量的有机溶剂。就人类服用的产物而言，这些有机溶剂可能有不合要求的性质，因此是应该避免的。另外，为分离巯甲丙脯酸而进行的将巯甲丙脯酸提入有机溶剂，分离和蒸除该溶剂，以及随后所进行的结晶，不但费时，而且还需昂贵的加工设备和资本。

本发明公开的制备巯甲丙脯酸的方法无须采用锌和硫酸或其他处理方法来除去二硫化物杂质，也不需要采用任何有机溶剂进行纯化和结晶。该方法包括：由式Ⅱ化合物与碱金属氢氧化物水溶液反应，

式中R是低级烷基或低级烷氧基，所述碱溶液的碱金属氢氧化物浓度为4M或更高。然后中和该反应混合物，得到巯甲丙脯酸碱金属盐化合物R-COO_M_（如：乙酸钠）和过量的碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠）的浓溶液。用无机酸（如：盐酸）酸化，在浓盐溶液（如：NaCl）中产生巯甲丙脯酸。能够将巯甲丙脯酸氧化成不希望有的二硫化物杂质的氧在浓的盐溶液中的溶解度要比在水或稀的盐溶液中的溶解度低得多。由于巯甲丙脯酸产物沉淀并可收集之，因此，在随后的整个加工过程中大大降低了不希望的氧化付反应的危险性（参见：发明背景）。无需进一步处理。优选的是用无机酸中和，另外，也可以通过供氢离子交换树酯进行中和。

术语“低级烷基”意指含有1至4个碳原子的直链和支链烃基。可例举的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和异丁基。

术语“低级烷氧基”意指与氧原子连接的低级烷基。

术语“碱金属氢氧化物”意指NaOH、LiOH、和KOH。优选的碱金属氢氧化物是NaOH。

按美国专利4，105，776所述方法可以制得式Ⅱ反应物。尽管任何式Ⅱ化合物都是适用于该方法的反应物，但优选者是式中R是甲基的反应物。

使式Ⅱ反应物与碱金属氢氧化物反应，得到式Ⅲa和Ⅲb化合物：

Ⅲb R-CO^₂M