[发明专利]牙周组织再生促进剂的制备方法

说明书

本发明涉及为使由于牙周炎而被破坏的牙龈膜再生，促进正常的牙龈与结合组织间的附着而用的药剂。

过去，作为牙周炎的治疗方法，主要通过刮治术等，以进行机械性地除去牙周囊内的斑块，或者其症状严重时，进行牙周外科方面的处置，而且最近，用抗生物质的化学疗法也在试验阶段。这些疗法，对于阻止牙周炎的发展是有效的措施，但不是积极修复，再生所破坏的牙周组织的方法，而临床症状的改善始终要依靠生体的自己治愈力。

牙周组织是指硬组织（牙龈）和软组织（牙肉），通过牙龈膜纤维性的牢固结合而附着的，具有其他组织中所看不到的结构，但如果由于牙周炎使牙周组织被破坏，在牙龈膜再生之前，牙肉表面的上皮细胞将破坏的部分包覆住（上皮的道恩氏综合征），因此只发生上皮组织和牙龈的疏松结合。因此，延迟牙周组织的修复、再生，并高频率地发生牙肉的退缩。对此，为了达到正常的纤维性结合，从过去已经知道的采用（1）通过柠檬酸的龈面处理，（2）细胞附着性糖蛋白的丝蛋白（fibronectin）对局部的应用（3）通过生体适合性高的遮断膜，抑制上皮的道恩氏综合征的诱导组织再生法（GTR法），但存在着以下问题（1）是对细胞的为害性，（2）作为高分子丝蛋白的稳定性，抗原性，（3）是为了摘出而必须再进行手术以及由于手术者的差而产生的问题，因此，希望有安全性，易于剂型和有效性兼顾的促进牙周组织再生的药剂。

本发明的目的在于提供上述的安全性，稳定性以及有效性方面优异的牙周组织再生剂。

本发明提供牙周组织的再生剂，其特征在于，含有从N-乙酰基-D-葡糖胺，N-乙酰基-D-半乳糖胺，N-乙酰基-D-甘露糖胺，以及这些氨基糖的α-或者β-1，4结合的低聚糖群组中选出的N-乙酰化氨基糖作为活性成分。

这些N-乙酰化氨基糖，在特公昭58-11927号中，本申请人公开了用于抑制齿垢向牙齿附着的口腔用组合物的有效成份。但尚没有报导过将其应用于牙周炎的治疗。然而，本发明者们意外地发现，这些N-乙酰化氨基糖具有促进牙周组织的再生效果，并可用于牙周炎的治疗上。

在本发明中用作为活性成份的N-乙酰基-D-萄糖胺是构成昆虫或甲壳类的壳的多糖壳质的主成份，N-乙酰基-D-半乳糖胺为软骨素硫酸的主成份，与N-乙酰基-D-甘露糖胺同时存在于自然界。另外，N-乙酰基-D-萄糖胺低聚物是通过将甲壳质加水分解，中和，脱盐之后，以凝胶过滤法分离精制而得出的。N-乙酰基-D-半乳糖胺低聚物是，将D-半乳糖胺主要结合在α-1，4的α-1，4聚半乳糖胺，进行加水分解，乙酰化后，以凝胶过滤法离析精制。

这些物质是来源于生体的物质，安全性非常高，例如，对于培养的人牙龈膜细胞的细胞毒性为10mg/ml以上，并在所观察的有效性的10～100μg/mg范围内完全看不到增殖阻碍。

因此，本发明的牙周组织再生促进剂，根据通常的制剂技术，可以把有效且非毒性量的该N-乙酰化氨基糖与医药上所允许的载体，例如，溶剂，等渗化剂，乳化剂，悬浮剂，稳定剂结合起来可以作为外用剂（例如，液剂，乳液，凝胶剂）。本发明涉及的牙周组织再生促进剂，可以直接投放在通过牙周外科处置、或者龈面平滑处理后的牙龈面及剥离齿肉面上。投给量应根据所治疗的症状，部位可以适当地增减，通常，若将该N-乙酰化氨基糖，以10～100μg/ml（0.001～0.01%）的浓度，一次0.1～3ml程度，一日1～3次涂敷于患处，或者注射，就能发挥所希望的牙周组织再生促进效果。

下面举实施例进一步详细说明本发明。

实施例1

成分  量

N-乙酰基-D-甘露糖胺  0.002克

（西格马社制）

生理盐水  调节全量为100克

将这些成份进行混合溶解，无菌过滤后，得到液剂。

实施例2

成分  量

N-乙酰基-D-半乳糖胺二聚物  0.01克

（船越药品）

硬脂酸  2克

十六醇  0.5克

羊毛脂  2克

十四碳烷酸异丙酯  2克

三十碳烷  3克

流动石蜡  8克

聚氧化乙烯十六烷基醚  1.7克

三乙醇胺  1克

甘油  4克

防腐剂  适量

精制水  调节到全量为100克

用这些成份，按照常规法得到乳液。

实施例3

成份  量

N-乙酰基-D萄糖胺三聚物  0.01克

月桂基硫酸钠  0.2克

羧基甲基纤维素  2克