[发明专利]制备吡咯并嘧啶类化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备新的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法，这种衍生物能有效地用作抗癌药；本发明还涉及该衍生物的中间体及其制备方法。

在生物体中作为甲酸，甲醛等的一碳(C₁)单元转移剂的叶酸，在各种酶反应系统中起着辅酶的作用。例如，在核酸生物合成，氨基酸肽代谢和甲烷形成体系中。具体地说，在核酸生物合成系统中，该化合物对核酸两种生物合成途径(即嘌呤核苷酸途径和胸苷核苷酸途径)的甲酰化反应来说是必不可少的。为了证明其生物活性，叶酸一般要经两步骤还原反应，以转化为活性辅酶。氨甲蝶呤(氨甲蝶呤：MTX)和类似化合物是公知的强烈地结合酶(二氢叶酸还原酶)的药物，这类药物能控制其第二阶段，从而抑制了二氢叶酸还原成四氢叶酸。这些药物(起着削弱DNA合成的作用，致使细胞死亡)已被研制成抗癌药物，而且目前作为临床药物占据了很重要的位置。另一方面，已提出了一种新的四氢氨基蝶呤抗癌药(5，10-氮杂-5，6，7，8-四氢氨基蝶呤：DDATHF)，它具有蝶啶环的基本骨架，但其作用机理与这种结构类似的药物不同，对二氢叶酸还原酶没有抑制活性，且主要是通过在嘌呤生物合成途径的初始步骤中抑制甘氨酰胺“核苷”转移甲酰酶的机理完成的(医药化学杂志28，914(1985))。

已提出常用临床药物的MTX一一主要是通过叶酸拮抗作用的抗癌药。但由于这种药具有较强的毒性和对固体肿瘤作用不大，因此不能获得满意的治疗效果。另外，还存在着肿瘤细胞对这种药物严重的抗药性问题。因此，目前特别期望开发出能显示出改进的效率和以新的作用机理对癌细胞显示出选择性毒性的抗癌药物。

根据以上情况，本发明人对制备无蝶啶环化合物的方法及这种化合物的抗癌活性进行了广泛深入研究。所以，本发明人提出了制备5-取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的新方法，所述衍生物在产率、吡咯环形成的选择性等具有工业化优点；而且，本发明人还发现，由这种生产方法制得的大量的新的化合物可以对人体肿瘤细胞具有强大的抑制生长活性。基于以上发现便建立了本发明。

因此，本发明涉及：

(1)一种制备以下通式表示的化合物或其盐的方法

其中环A代表一个可以被氧化的吡咯环；X代表氨基、羟基或巯基；R²和R³可相同或不同，分别代表氢或可以被取代的烷基、烯基或炔基；R⁴代表OR⁵(其中R⁵代表氢或可以被取代的烃基)或NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷(其中R⁶和R⁷分别代表氢或可以被取代的烃基)；n代表一个1-4的整数，其特征在于所述方法包括以下步骤：

使以下通式表示的化合物或其盐

(其中X，R¹，R²，R³，R⁴和n定义如上；Y¹和Y²分别代表氧或硫原子；R⁸和R⁹可相同或不同，分别代表可以被取代的烃基)在化合物中基再生成羰基期间或之后进行闭环反应，从而形成吡咯并[2，3-d]嘧啶环，然后需要的话，将环的吡咯环还原成吡咯啉环，或/和将R⁴和OR⁵(R⁵定义如上)转变成NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷(其中R⁶和R⁷定义如上)；

(2)前项(1)中说明的化合物(II)；

(3)一种制备以下通式表示的化合物或其盐的前项(1)介绍的方法：

其中X是氨基、羟基或巯基；R¹，R²和R³可相同或不同，分别代表氢或可以被取代的烷基、烯基或炔基；R⁴是OR⁵(R⁵代表氢或可以被取代的烃基)或NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷(R⁶和R⁷分别代表氢或可以被取代的烃基)且n是一个1～4的整数，其特征在于所述方法包括以下步骤：(i)催化还原通式(II)的化合物或其盐