[发明专利]晶状去氧精胍啉(deoxyspergualin)的制备方法

说明书

本发明涉及具有抗肿瘤及免疫抑制活性的N-〔4-（3-氨基丙基）氨丁基〕-2-（7-胍基庚酰胺）-2-羟基乙酰胺三盐酸盐（以下简称去氧精胍啉盐酸盐），及其制备方法。

去氧精胍啉的分子式如下，它对各种动物

肿瘤有良好拮抗活性，并有良好的免疫抑制活性，因此，对临床应用是一个有用的化合物。去氧精胍啉常规制备成三盐酸盐。

用7-胍基庚酰胺与乙醛酰亚精胺经酸催化脱水缩合的合成方法制备去氧精胍啉盐酸盐是已知的〔美国专利号4，518，532和4，603，015〕。

按上述合成方法得到的去氧精胍啉盐酸盐粉末有不合要求的性质，如吸湿性及热不稳定性。本发明提供的去氧精胍啉盐酸盐结晶改善了其吸湿及热不稳定性。

简言之，本发明涉及去氧精胍啉盐酸盐的结晶，本发明也涉及去氧精胍啉盐酸盐结晶的制备方法，该方法的特征是将去氧精胍啉盐酸盐的粉末或水悬浮糖浆状物在水和水相混或水溶的有机溶剂存在下结晶化。

我们首次发现去氧精胍啉盐酸盐可以结晶，并且与传统制备和使用的粉末或冷冻干燥粉末相比，该结晶明显的改善了吸湿性，治疗性能和热稳定性。本发明以这种发现为基础。

在本发明中，术语“去氧精胍啉盐酸盐粉末”意指由去氧精胍啉盐酸盐的水悬浮糖浆减压干燥得到的粉末或冷冻干燥的粉末。术语“去氧精胍啉盐酸盐水悬浮糖浆”意指由减压浓缩去氧精胍啉盐酸盐水溶液所得的糖浆状剩余物。通常这种糖浆状物的水含量是30%或以下。

本发明的晶状去氧精胍啉盐酸盐改善了吸湿性和热稳定性，该结晶呈α-型或β-型。

可用下法制备去氧精胍啉盐酸盐的α-型结晶：

去氧精胍啉盐酸盐本身可用各种方法制备，其中之一是美国专利号4，518，532实例4中叙述的方法。本发明不限于任何特定的制备去氧精胍啉盐酸盐的方法。

当去氧精胍啉盐酸盐在低湿度大气中放置时，最好相对湿度（以下简称为RH）在52%或以下，在适宜的温度、该粉末结晶成为本发明的去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶。

晶化所用的温度不限于任何特定的温度或温度范围，以不引起去氧精胍啉盐酸盐降解为条件，而实际使用温度是在0℃到30℃的范围。晶化所需的时间为2～20天，通常大约10天，取决于粉末的量和温度。

α-型结晶也可由去氧精胍啉盐酸盐的糖浆状物得到。就是，浓缩去氧精胍啉盐酸盐的水溶液至产生糖浆状物，然后在低湿度大气中放置，最好RH为52%或以下，得α-型结晶。晶化温度和时间类似于以上所述，但晶化时间可通过搅拌糖浆状物或在糖浆状物中加适量α-型结晶而缩短。

制备α-型结晶最实用的方法如下。把小量预先制备的α-型结晶加到水含量在20%（W/W）或以下的糖浆状物水悬浮液中，在30%或以的RH进行搅拌，直至它几小时内固化。储存在硅胶干燥器内，使晶化完全。

去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶的物化性质如下。

1.X-射线衍射图形：

研究X-射线衍射图形（在图1和表1所示），使用X-射线衍射仪（Shimadzu    XD-610），它装有CuX-射线管，石墨单色仪和检测用的闪烁计数器。

图1表明去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶的X-射线粉末衍射图形，衍射角（度）列于横坐标，强度（Kcps）在纵坐标。

X-光源：铜X-射线管40KV，30mA.λ＝1.54051

滤器：石墨单色仪

2.热分析：

用Rigaku    Benki（TAS-100型）仪同时得到的去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶差热分析（DTA）和热解重量分析（TG）的结果列于图2。以温度（℃）为横坐标，重量（mg）或电子伏特（μV）为纵坐标来描绘该结果。

3.吸湿性：

为了评价去氧精胍啉盐酸盐粉末和α-型结晶的吸湿性，测定了在不同RH（%）条件下储存24小时后每个样品的重量改变。结果列于表2。

如表2指明的，在RH为52%或以下的条件下去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶不吸水，与粉末相比表明吸湿度改善。

4.热稳定性：

为了评价去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶与其粉末相比的热稳定性，样品在50℃贮放6天，用高压液相色谱（HPLC）分析，测定未分解物的量，结果列于表3。

正如表3所指明的，α-型结晶的热稳定性显著改善。