[发明专利]制备具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法

说明书

本发明涉及一个制备具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法特别地，本发明涉及制备具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法其中混有一种或多种选自下列化合物组的物质，其包括有聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯-硬化蓖麻油，油酸，亚油酸及亚麻酸等，用以改进该软胶囊的吸收性。

具通式(Ⅰ)的聚异戊二烯化合物：

其中n代表1到3，被开发作为消炎痛的前药。它们不仅具有较低的毒性，而且具有显著的抗炎作用。

据报道，非留体化合物如消炎痛在临床上可表现出各种不良反应如胃肠道及肾功能紊乱。

用作消炎痛前药的，由1-(对-氯苯甲酰基)-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸及3，7，11，15-四甲基-26，10，14-十六碳四烯醇(这里称为“消炎痛洗呢基”)形成的酯(其为上述具通式(Ⅰ)化合物中的其中一个)被开发作为一个长效的，具轻微不良反应的抗炎药，该药曾在日本专利Laid-Open No，15940／1983上作过公开报道。

上述具通式(Ⅰ)的聚异戊二烯化合物为脂溶性药物，当它们被配制成口服制剂给药时，可直接将它们填充入软胶囊中，或者将它们吸收在一种具有较大表面积的粉末上，然后再填装到硬胶囊中。然而，随着时间的推移，这些化合物可通过氧化作用而分解。发明者们发现，通过加入一种或多种选自化合物组(由生育酚类及有机酸组成)的物质，可使上述化合物以硬胶囊的形式得以稳定，并且他们将此发现申请了专利(参见日本专利申请No．65384／1989中的详细说明)。

硬胶囊的另一个问题是它们不具足够的崩解性。发明者们还发现当将中性或碱性的氨基酸混入含有聚异戊二烯化合物的硬胶囊成品中时，胶囊的崩解性可以大大提高，他们也将此作了专利申请(参见日本专利申请No．65385／1989中的详细说明)。

具有高含量聚异戊二烯化合物的胶囊在临床上是必需的。当将脂溶性药物填充入硬胶囊中时，得到大体积的胶囊是不得已的，因为这种配方方法导致了药物的体积增加。因此当病人服用这种大体积的胶囊时，问题也就随之产生了。

众所周知，脂溶性药物通过消化道的吸收主要受肝脏和胰脏功能的影响，特别当没有胆汁分泌时，它们的吸收是非常困难〔参见Gall Torres，H．E．，Lipids．5，379(1970)〕。

因此，通过消化道吸收的脂溶性药物与其它依赖于消化液分泌功能的药物是不同的。通常来讲，脂溶性药物的吸收，易于受活体消化功能及膳食的影响。

采用植物油作为助溶剂。将大多数脂溶性药物配制成软胶囊的形式。然而，处于消化道胶粒形成前一步骤的植物油的乳化作用是很不够的，因此对它们的吸收也很不充分。同时人们也知道，软胶囊具有质量问题，因其可随时间的推移而变质。

所以需要有一种更好的配方产生以便使活体能够充分利用脂溶性药物。

为了达到上述目标，发明者们进行了深入细致的调查。

众所周知，脂溶性药物如聚异戊二烯化合物可与胆汁或甘油三酯结合形成一种复合胶粒，药物可从中释放出来并通过小肠上的微绒毛吸收进入血液或淋巴管。

在将脂溶性药物填入软胶囊时，试用了下述技术：将药物分散在一种液体脂肪中，并用聚丙三醇脂肪酸酯调节其粘度以利于填装。聚丙三醇脂肪酸酯已被用于稳定脂溶性维生素类(例如，参见美国专利No．3，922，634中公开的发明)。

日本专利Laid-Open No-13508／1983中透露了一项技术，将聚甘油酯混入一种难溶解的药物组合物中，以改善药物的吸收状况，并使之更利于给药。其中一个发明者公开了一个含有聚甘油酯(具有确定的HLB)的脂溶性药物组合物(参见日本专利Laid-Open No．131145／1984)。在对脂溶性药物配方的调查中。发明者们调查研究了那些自身可乳化型以及胶粒形成型的药物，从其吸收途径对它们有所了解。