[发明专利][α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基]硫代乙酰胺，其制备方法及应用

说明书

本发明涉及α-氨基甲基-苄基-硫代乙酸的新衍生物，制别是α-氨基甲基-苄基硫代乙酰胺的新衍生物。

EP-A-O-158545描述了α-氨基甲基-苄基硫代乙酸衍生物，所述化合物作用于中枢神经系统，可作为抗抑郁剂用于治疗。

现已发现对中枢神经系统有更明显强作用的α-氨基甲基-苄基硫代乙酸衍生物。

因此，本发明涉及式(I)所示(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基)硫代乙酰胺及其药用酸加成盐。

“药用酸加成盐”指具有游离碱的生物特性，没有不良效应的盐。这些盐具体讲可包括用无机酸(如盐酸)、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)；金属酸式盐，如磷酸氢二钠和硫酸氢钾；和有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、甲磺酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸)形成的盐。

通过使1-(3，4-二氯苯基)2-溴-乙醇与叔丁胺反应，将所得氨基醇转化为氨基氯代衍生物，将氨基氯代衍生物与硫代甘氨酸甲酯缩合生成酯并氨解所得的酯，可得到式I的化合物。

下述实施例说明本发明化合物的制备方法。

实例

(α-(叔丁基氨基甲基)3，4-二氯苄基)硫代乙酰胺盐酸盐(CRL41414)的制备

1)2-(叔丁基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇盐酸盐的制备

将溶于200ml乙醇的60g(0.22mol)1-(3，4-二氯苯基)-2-溴乙醇加到80ml叔丁胺的200ml乙醇溶液中，20℃保持48小时和回流3小时后，减压蒸发混合物至于，浸溶于1N NaOH，用乙醚提取，醚提取物用2N HCl提取，用浓NaOH析出，过滤，水洗并干燥。碱的产率为80％(m.p＝111℃)，在该碱的乙酸乙酯溶液中加入氯化氢的乙醇溶液，将其定量地转化为盐酸盐(m.p＝210-211℃)。

2)2-(叔丁基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)1-氯乙烷盐酸盐的制备

用20mlSOCl₂的50mlCH₂Cl₂溶液处理29.85g(0.1mol)上述1)所得盐酸盐的120mlCH₂Cl₂溶液，回流5小时和静置过夜后，产物经过滤，乙醚洗涤和干燥，得到定量产率的氯代衍生物(m.p＝236-238℃)。

3)(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基)硫代乙酸甲酯盐酸盐

冷却下将4.4g(0.192At-g)钠的250ml甲醇溶液，10ml(0.1mol)硫代甘醇酸甲酯和30.5g(0.096mol)上述2)所得氯代衍生物的盐酸盐混合。20℃保持0.5小时后，将混合物加热至回流3小时。滤除NaCl，减压蒸发滤液，残余物浸于乙醚，用水洗涤，用100ml 1NHCl提取，冷却下用浓HaOH析出产物，用乙醚提取，水洗，干燥，过滤，用氯化氢的乙醇溶液酸化，过滤，用乙醚和乙酸乙醇洗涤后干燥。该酯的盐酸盐产率为68％(m.p＝154-155℃)。

4)(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基)硫代乙酰胺盐酸盐

15.9g(0.04mol)上述3)所得盐酸盐的200ml甲醇溶液用80m128％氨水处理。

反应24小时后，蒸除甲醇，加入50ml 1NHCl，溶液经活性炭过滤，用浓NaOH析出产物，用乙醚提取，干燥，过滤，用氯化氢乙醇溶液酸化，滤出，用乙酸乙酯洗涤和用丙酮重结晶。

化合物的产率为42％。呈白色粉末，溶于水和醇，不溶于醚和乙酸乙酯，熔点为176℃。

下面示出药理和毒性试验结果，表明本发明的化合物(CRL41 414)与EP-A-0158545相比的优点。

EP-A-0158545描述的与本发明化合物结构相似的化合物，即(α-(异丙基-氨基甲基)3，4-二氯苄基)硫代乙酰胺富马酸酯(CRL41253)，在此作为对比化合物。

1)毒性

经腹腔内给药在小鼠中进行预毒性试验。

a)CRL 41414

128mg/kg无死亡。在256mg/kg，观察到抽搐，15分钟内死亡(3只试验动物全部死亡)。

b)CRL41253

256mg/kg无死亡，但3只小鼠中有一只出现抽搐。在512mg/kg，观察到由镇静至抽搐至死亡(3只试验动物全部死亡)。

因此，CRL41253的毒性至多是CRL41414的1/2。