[发明专利]瑞拜克霉素类似物的稳定溶液的制备方法

说明书

本发明涉及抗肿瘤化合物8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素[8-N-diethylaminoethyl)-rebeccamycin]的稳定溶液的制备方法。

Kaneko等(美国专利No.4,785,085)公开了包括8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素在内的具有下式的瑞拜克霉素(rebeccamycin)类似物，其中n为2，R¹和R²各自为乙基。在Kaneko等的美国专利No.4,785,085中将该化合物称为6-(2-二乙氨基乙基)瑞拜克霉素，其制备方法在该专利的实例1中叙述，它在试验动物系统中抑制肿瘤生长的效果见该专利的表3。但是，当为了配制注射用的的水溶液而将该化合物加到水中时，它不是完全可溶解的。而是形成了悬浮液。

Kaneko等在其公开专利的第9栏第9～41行中提出采用酸加成盐和碱式盐的方法来增加瑞拜克霉素类似物的溶解度，在Kaneko等公开专利的实例2中叙述了8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的盐酸盐(在该专利中称为6-(2-二乙氨基乙基)瑞拜克霉素盐酸盐)的制备方法，并在该专利的表3中表明了上述化合物在试验动物系统中抑制肿瘤生长的效应。

关于8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的酸加成盐包括其盐酸盐，遇到的问题是当将1摩尔当量的酸与游离碱反应生成的结晶状酸加成盐加到水中配制足够浓度的或稀释为药用剂型时，结晶状的酸加成盐不能形成贮存稳定的水溶液。相反，长期研究结果表明，异常的物理不稳定性的时间范围小于药用组合物可以接受的时间范围(即在室温下至少2年)。上述不希望有的物理不稳定性质包括胶凝、沉淀、浑浊性和形成液体结晶相，结果使结晶状盐的溶液不适合作为注射溶液实际应用，也不适合用水稀释作为注射溶液应用。

本发明的目的是提供用于注射的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜霉素的水溶液或稀释液的制备方法，所述水溶液或稀释液在室温下至少2年内在化学上或物理上是稳定的。

如果在其他方面没有限制，本文所用的术语“稳定”是指当避光贮存时(例如用不透明的材料遮蔽光线或将溶液封装在琥珀色玻璃容器内)，于室温下至少2年期间内在化学上和物理上是实质稳定的。术语“化学上实质稳定”意指经分析表明，至少95％(按重量计)原先溶解量的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素仍然在溶液中。术语“物理上实质稳定”意指实际上形成使溶液不适合作为注射溶液应用的凝胶、沉淀、混浊、液体结晶相或其他颗粒状物质。

已经发现，将一定量特定的酸与8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素有效浓度的水溶液结合起来，可以提供8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素在该浓度下稳定的水溶液。所用的酸是药学上适用的酸，其1摩尔当量可以使得8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素增溶。为了使pH小于4，酸的用量应超过所述摩尔当量。应用1摩尔当量的酸不能形成本发明的优点。因此，将结晶状的酸加成盐本身配制在水溶液中不能提供稳定的溶液。

除了在室温下是稳定的以外，本发明所述的溶液在低温(例如在装运或贮存时所遇到的冷冻温度或冷藏条件等)下可增加溶解度。

本发明所述的稳定溶液主要包括

(a)水，

(b)有效剂量的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素，其浓度高至50mg/ml水，

(c)其摩尔当量的存在可以使(b)增溶的可药用酸，所述酸的存在量应超过所述摩尔当量以使pH的范围稳定在3～4。

此处所用术语“有效剂量”意指当服用溶液本身或者其稀释液后能有效地抗肿瘤的剂量。

术语“摩尔当量”或“摩尔等效量”意指对于1.0摩尔8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素，需要1.0摩尔当量的酸，以便使游离碱充分地中和。因此，对于双质子的酸(如酒石酸)，1.0摩尔8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素需要0.5摩尔双质子的酸作为1摩尔当量的酸，多于0.5摩尔的酸提供了超过所述摩尔当量的酸。

一种制备上述稳定水溶液的优选方法包括以下步骤：

(a)配制8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的水悬浮液，其浓度至少为1mg/ml水，

(b)加入超过摩尔当量的可药用酸以使pH范围稳定在3～4，所述可药用酸为其摩尔当量的存在可以使存在于步骤(a)悬浮液中的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素增溶的酸，

我们首先叙述本发明的稳定溶液。

水的成分应当适用于制备注射溶液，例如，美国药典规定的注射用水。