[发明专利]稳定的伯酶素水溶液，含有这类溶液的药用和护肤剂配方及其制备方法

说明书

本发明涉及到可以其自身、液体或半固体组合物用于局部治疗的伯酶素（primyein）的一种稳定水溶液。本发明还进一步涉及到此类水溶液的制备及其组成。

被称为伯酶素的抗菌素首次在匈牙利专利说明书153，539中提到;它是作为一种天然抗菌素从以ThermoPolysPora  galeri  ens  is真菌株做为培养物而进行的发酵产物中提取的。伯酶素主要作用于格兰氏阳性的球菌，不被吸收，适用于局部治疗。J.Chem.Soc.perkin  I1984，816发表了伯酶素的制备方法，在此，伯酶素是按单一结构式鉴定的。但是，自此之后认识到，这种物质是由几种组份构成的混合物（参见匈牙利专利说明书195，514及196，425）。尽管伯酶素是一种非常有效的抗菌素，但是，由于它几乎不溶于水或其它生理适用的溶剂，其医疗应用变得非常困难。为了消除这些困难并制备一种既保持其整体功效，又适于治疗形式的含伯酶素的药用配方，早先已做了多次努力。

在匈牙利专利说明书173，708中建议将伯酶素以其在50%酒精水溶液中的杂胶质的形态制备成半固态的组合物。然而，使用这一过程制备出的含伯酶素至高为0.2%的凝胶又有在操作的皮肤表面引起灼烧疼痛的缺点，必须通过在配方中加入一种局麻试剂才能避免这一点，但会引起病人发炎反应进一步的缺点在于，象在新英格兰兔身上所做的动物实验证明的那样，长期使用这一配方会造成皮肤损伤。

更可取的是在匈牙利专利说明书194，493中建议的含有以预定重量比的伯酶素硫酸盐与N-甲基吡咯烷酮的复合物的配方;这种具有凝胶稠性的配方，适用于将细密分布的活性成份有效地掺入到如软膏、乳油、泡沫胶、粉末等所有形式的草药中，但是，却不适用于制备透明的溶液。

然而，皮肤病中有一个需要抗菌素治疗的领域，即由疮疱丙酸杆菌引起的皮肤病，其多种多样的类型通常是用涂抹抗菌素的酒精溶液来处理的，病人和疾病都需要酒精的清洗和干燥功能。由于这种治疗不涉及任何长期暴露（和含酒精的半固态杂胶相反），因此，使用酒精溶液涂抹不会有任何危险。

对于酒精涂抹，红酶素及四环素类抗菌素已应用很久了;然而，大多数病原体对这些抗生素产生了抵抗性。近年来引用的氯林肯酶素由于价格太高，还不能被广泛使用。

启今知道的以酒精水溶液为基础的这种配方，含有50%的酒精及1%至1.5%质量的溶于其中的抗菌素，如Stati  Cin1.5%局部溶液（physiCian  Desk  Reference  40，Ed.MediCal  E.ComP.U.S.A.1986）。

对丙酸菌属及作为其病原体的葡萄球菌最低杀伤浓度为10^-7g/ml的伯酶素，如果能制得其浓度不低于1%的溶液，可被考虑为一种局疗痤疮的理想抗菌素。然而，由于硫酸伯酶素在乙醇或丙醇中的最大溶解度为0.2%，至今尚不能制得伯酶素的这种溶液。本发明中的方法解决了这一问题，得到了重量浓度含量甚至为1.5%的伯酶素溶液。

在这些研究过程中，我们惊奇地认识到，在加热下将伯酶素盐或其适当衍生物在异丙醇中与一定量的焦谷氨酸混合，可以得到一种乳状的悬浮液，当在连续加热搅拌下用水稀释时，它转变成一种澄清、稳定的溶液。由此而得的溶液在冷却后仍保持澄清和稳定，可以其自身用于主要是局部治疗的疗法，但同时，它也适合于通过已知的配制方法和适于药用的添加物，制备诸如凝胶、泡沫、烟雾剂等用于局部治疗的普通药物配方。

这一认识是新奇和非常令人惊异的，因为只有通过具体使用上述物质及上述的适当重量比例，才可完成此过程。具体地说，异丙醇不能用其它的醇类或溶剂取代，因为使用如甲醇、乙醇、丁醇或多元醇如乙二醇、丙三醇，得不到可转变成水溶液的悬浮液;类似地，焦谷氨酸也不能用其它氨基酸，如谷氨酸，天冬氨酸、丙氨酸或甘氨酸取代;同样，按其它用量，如使用不同于在下面的描述中取用的重量比的异丙醇浓度，也得不到满意的结果。

也就是说，透明的、稳定的水溶液只有在以得到一种用水稀释后含异丙醇为40%到60%体积比的溶液为目的，将按制备溶液的体积计，质量/体积比为0.5-1.75%的硫酸伯酶素及质量/体积比为2-15%的焦谷氨酸（可选择性地使用其本身或其盐类，较好为钠盐），在搅拌和于40-60℃适当加热条件下悬浮才可得到。