[发明专利]二萜内酯化合物的合成方法

说明书

本发明涉及具有抗炎症及免疫抑制作用的新的二萜内酯化合物的合成方法。

现有技术中已知，中药雷公藤（tripterygium    Wilfordii）主要分布于中国的闽、浙、赣、皖、湘、台湾等省份，其根部可用于治疗风湿性关节炎。特别是从雷公藤根皮中分离得到雷公藤内酯醇（Triptolide）作为已知的二萜内酯化合物，具有抗肿瘤作用[J.Amer.Chem.Sco.，第94卷，第7194页（1972）]。本发明者将雷公藤内酯醇的三个环氧中的一个环氧在一定条件下打开，并进一步将生成物乙酰化合成出了新的二萜内酯化合物，经药理试验证明，这一类化合物有很好的抗炎症及免疫抑制作用。

本发明的目的是以雷公藤根皮中分离得到的雷公藤内酯醇（Triptolide）作为制备新的二萜内酯化合物的原料，通过化学方法，用不同试剂打开雷公藤内酯醇的11，12-环氧而得到一系列雷公藤内酯醇的衍生物，这些化合物具有抗炎症和抑制免疫作用。

本发明的化合物用下述结构式表示：

其中，R¹＝卤素、羟基、甲氧基及丙硫基;R²＝氢和乙酰基。在合成上式化合物时，将R¹＝H化合物与雷公藤内酯醇（Triptolide，Ⅱ）一起反应，

获得R²＝H的上式化合物;进一步将其生成物与无水醋酸反应生成R²＝乙酰基的上述二萜内酯化合物。

本发明中，卤族原子是氟、氯、溴、碘。以R¹-H的化合物为例，列举了氯化氢，溴化氢，碘化氢等卤化氢，及甲醇，丙硫醇等。制备本发明中各化合物的反应条件不尽相同，但一般都是在比较温和的条件下完成。反应温度也容易控制，如冰箱2-3℃，室温以及＜70℃进行，条件比较易控制。所用试剂也是常用试剂，如乙醚，甲醇，丙酮，二氯甲烷等。反应时间有长（两周）有短（20-30分钟）。详见制备各化合物实例。

用本发明的方法合成的上述化合物的各组衍生物都具有抗炎症及免疫抑制作用。下面详细说明本发明化合物的合成方法，但并不限制本发明。其中

例1a：R¹＝Cl，R²＝H，

例2b：R¹＝Br，R²＝H，

例3c：R¹＝-OCH₃，R²＝H，

例4d：R¹＝OH，R²＝H，

例5e：R¹＝-SCH₂CH₂CH₃，R²＝H，

例6f：R¹＝Cl，R²＝COCH₃

实施例1

[a的合成]在20mg雷公藤内酯醇中加入1ml    0.4N的盐酸-冰醋酸（0.35ml的36%盐酸溶于1ml冰醋酸中），加盖在冰箱（3-4℃）中放置16-18小时。在反应液中加入5倍量的水，有白色沉淀生成，用乙醚提取3次。合并乙醚层，用水洗至中性后，用无水硫酸钠干燥。过滤去掉无水硫酸钠，挥发乙醚。残渣用硅胶薄层层析分离（展开剂：2%甲醇/氯仿），收集含有a的组分，用5%甲醇/氯仿洗脱，所得到的含a的粗组分，用氯仿重结晶得到18mga的白色针状结晶。收率为82%。

用x-线单晶衍射法也证明了该化合物的结构。

m.p.256-258℃

MSm/z（%）;

396（M⁺，0.88），378（0.42），361（1.88），

343（34.91），273（17.06），247（39.04），

229（17.33），149（26），121（23），105（32），

71（100）

KBr

IR γmax cm^-1

3530（羟基），

1751，1673（α，β-不饱和γ-内脂）

¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm）;

0.89（3H，d，J＝6.97Hz，C₁₆-3H），

1.00（3H，J＝6.60Hz，C₁₇-3H）