[发明专利]抗酸成纤维细胞生长因子复合物及其治疗胃肠道遗疡病的方法

说明书

本发明与抗酸成纤维细胞生长因子（FGF）复合物及其用这种复合物治疗哺乳动物胃肠道溃疡病的方法有关。本发明亦涉及使用抗酸FGF复合物处理各种其它FGF药敏的情况，尤其是遇酸和/或热不稳定的FGF只有相当少的治疗价值时，可以应用这种复合物。

胃肠道溃疡病，一般为消化性溃疡，是一种胃肠道上皮细胞缺损的疾病。这种缺损常由盐酸和胃蛋白的共同作用产生。消化性溃疡至少可以侵及粘膜下层，靠近表面的病变多呈糜烂。消化性溃疡可存在于胃肠道的许多不同区域，包括胃、十二指肠或食道、麦克尔憩室、外科肠吻合手术野，少数溃疡亦可见于空肠上段。

二十年以前，消化性溃疡的治疗包括：卧床休息、软食、抗酸剂和/或手术去除病灶区。最近，H₂受体拮抗剂已被用作治疗消化性溃疡。二种最常用的H₂受体拮抗剂是雷米替丁和西米替丁，它们都是通过抑制胃酸分泌来达到治疗目的。关于这二种拮抗剂的有效性和副作用已作了广泛的研究（参考Thomas等人的文章Clinics in Gstroenterology，卷13，2期，501～529页）。

尽管这些拮抗剂已经很广泛地用作治疗并且相对成功，然而H受体拮抗剂仍对许多消化性溃疡疗效不佳。例如，20%～30%的十二指肠溃疡用西米替丁或雷米替丁治疗4～6周后仍不能愈合，其原因仍不清楚。而且，用H₂受体拮抗剂治疗后溃疡的再发或复发也不少见。

成纤维生长因子（FGF）已证实是一种强有力的血管内皮生长因子，特别是在正在愈合的损伤组织中起新生血管作用。有两种类型的FGF即酸性FGF（aFGF）和碱性FGF（bFGF）。然而aFGF和bFGF对酸和/或热是不稳定的，因而，在本发明以前，在酸性和/热环境下使用FGF（例如治疗消化性溃疡）一直是不可能的。

根据本发明，我们已获得一种治疗患FGF药敏性疾病的哺乳动物的新方法。该方法包括给哺乳动物施以一有效剂量的抗酸FGF复合物或它们在药物学上可以接受的盐类。特别是，本发明提供了一种治疗胃肠道溃疡病的方法，这种方法包括给哺乳动物施以有效剂量的抗酸FGF复合物。尤其是，本发明提供的方法，可以用来治疗消化性溃疡及其疾病，尤其适用于那些对FGF治疗敏感、但在酸性环境中不能使用的情况。

另外，本发明提供了一种用于治疗患FGF药敏性疾病的哺乳动物的药物，它包括一种抗酸FGF组合物。更具体地说，本发明提供了一种用于哺乳动物的胃肠道溃疡病的治疗的药物，它包括一种抗酸FGF复合物。而且，本发明提供了一种药物的生产方法，该药物用于患FGF药敏疾病的哺乳动物的治疗，该方法包括将有效量的抗酸FGF与一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合。更具体地说，本发明提供了一种药物的生产方法，该药物用于哺乳动物的胃肠道疾病的治疗，该方法包括将有效量的抗酸FGF与一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合。

更可取的是在本发明中抗酸FGF复合物可与一种或多种下列物质结合或联合组成药物学上可接受的剂型使用，这些物质包括：a）稳定剂，b）抗分泌剂如H₂受体拮抗剂，c）细胞保护因子，d）抗酸物质。

根据本发明，抗酸FGF复合物用于治疗患胃肠道溃疡病的哺乳动物时，可直接促使溃疡的完全愈合。与上述H₂受体拮抗剂相比，拮抗剂的最佳效果不及或只接近于最佳抗酸FGF复合物剂量10%所产生的功效。

本发明提供了新的复合物和方法用来治疗和/或予防哺乳动物患有的对FGF有药敏的疾病。这种方法可用最简单的形式给予哺乳动物以有效剂量的抗酸FGF复合物或它们药学上可接受的盐类。本发明也可提供作为某些药物复合物，包括抗酸FGF或它的盐，和一种或多种起稳定加强作用或其它改善抗酸FGF治疗效能的试剂。这种试剂包括ⅰ）稳定剂如葡萄糖胺多糖，包抱肝素，硫酸多糖如硫酸葡聚糖、硫酸环葡聚糖如Beta-四十硫酸环糊精和β-1，3-硫酸多糖ⅱ）抗分泌剂如H₂受体拮抗剂（如西米替丁、雷米替丁、Famotidine、乙酸Roxatidme M受体拮抗剂（如Pirenzepine）ⅲ）细胞保护剂如spizofurone和前列腺素衍生物ⅳ）抗酸剂如氢氧化铝凝胶、碳酸钠和sucralfate，这些试剂既可单独使用也可成为复合物的一种组分。

根据本发明，胃肠道的各种溃疡病可通过给哺乳动物以有效剂量的抗酸FGF复合物来治疗。这些溃疡病包括节段性回肠炎、溃疡性结肠炎和胃、十二指肠消化性溃疡。