[发明专利]膦酰烷基嘌呤衍生物

说明书

本发明涉及某种新的6-膦酰烷基嘌呤衍生物类，这些化合物作为免疫抑制剂、抗淋巴瘤、抗白血病、抗病毒剂和抗原生动物剂的用途，含有这些化合物作为活性成分的药用组合物，以及它们的制备方法。

在正常体内条件下，嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)能使鸟嘌呤和次黄嘌呤的核苷和脱氧核糖核苷的磷酸化解离反应催化转化成相应的磷酸糖和鸟嘌呤或次黄嘌呤在无PNP的情况下，尿酸的浓度很低，而PNP的某种核苷基质(如dGuo)在血浆和尿液中的浓度却很高。dGo对淋巴母胚细胞有毒，但T-细胞比B-细胞受的影响更大。的确，在原生PNP缺乏的患者中，B-细胞免疫球蛋白能正常形成，甚致有所提高，但这些患者的白血球减少，T-淋巴细胞的功能或是完全没有或是受到严重抑制。在未控制的PNP缺乏显然是不希望的同时，在众多场合，例如治疗T-细胞白血病、抑制接受器官移植者宿主-移植物反应和治疗痛风，特别希望控制地抑制免疫系统、特别是控制地抑制T-细胞。本申请人发现了一类膦酰烷基衍生物，它们是强有力的PNP抑制剂，因此可有效地用作免疫抑制剂。

本发明涉及通式1的3-膦酰烷基嘌呤或其药用盐：其中R是下式的膦酰烷基：其中m和n分别是整数1～5，条件是m+n必须是整数2～6；z是氧基(-O-)或亚甲基(-CH₂-)；R₄是氢且R₄′是氢或羟基或R₄和R₄′与连接它们的碳原子一起构成酮基(-C(O)-)；x和y分别是氢、氟或氯基，条件是x和y不能都是氢；R₅和R₆分别是氢或(C₁-C₄)烷基；R₁是羟基或硫氢基；R₂是氢或氨基(-NH₂-)基；以及R₃是氢、氨基(-NH₂)、羟基或-NH-NH₂基，通式1的化合物或其药用盐是免疫抑制剂、抗病毒剂和抗原生动物剂。

术语(C₁-C₄)烷基指的是具有1～4个碳原子的直链或支化烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、正丁基和叔丁基。

本发明的化合物以游离碱的形式和酸加成盐的形式是有效的。酸加成盐只是更方便的使用形式，实际上所用的盐量相当于所用的游离碱量。“药用酸加成盐”的表述旨在应用通式1的碱性化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成合适的盐的代表性无机酸包括盐酸，氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸金属盐，例如原磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的代表性有机酸包括一-、二-和三羧酸。这种酸代表性的例子有乙酸、二醇酸、乳酸、丙酮酸，琥珀酸、谷氨酸，富马酸、马来酸、洒石酸、柠檬酸、苹果酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸和2-苯氧基苯甲酸。形成合适的盐的其它有机酸是磺酸类，例如甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。既可以形成一元酸盐，也可以形成二元酸盐，这类盐既可以呈水合形式，也可以呈基本无水形式。这类酸盐是通过标准技术制备的，例如将游离碱溶解在含合适的酸的水或水-醇溶液或其它合适的溶剂中并通过蒸发溶液进行分离，或使游离碱在一有机溶剂中反应，在这种情况下直接分离出盐或可通过浓缩溶液得到盐。一般来说，本发明化合物的酸加成盐是结晶物质，溶于水和各种亲水有机溶剂，与其游离碱形式相比，显示出更高的熔点和稳定性。

应当清楚，本发明的化合物是次黄嘌呤6-巯基嘌呤、鸟嘌呤和6-硫基鸟嘌呤。那些其中R₂是氢的式1化合物是次黄嘌呤衍生物那些其中R₂是-NH₂基的式1化合物是鸟嘌呤衍生物。推荐的是鸟嘌呤衍生物。那些其中R₅和R₆之一是氢或二者都是氢的式1的化合物，即游离膦酸衍生物也是受推荐的。其中R₅和R₆均为氢的那些化合物是特别推荐的。那些其中R₄和R₄′分别为氢的化合物也是受推荐的。那些其中x和y之一或二者均为氟基的式1化合物也是受推荐的。其中x和y均为氟基的那些化合物是特别推荐的。那些其中R₃是氢或氨基的式1化合物也是受推荐的。最后，其中z是亚甲基且m+n＝3，4或5的那些化合物是受推荐的，而以m+n＝4的化合物是特别推荐的。本发明的代表性化合物是：

9-(7-膦酰基-7，7二氟庚基)次黄嘌呤；