[发明专利]取代的苯并嗪并利福霉素的制备方法

说明书

本发明涉及一种新型利福霉素衍生物或其盐类及其制备方法以及含这种物质作为有效成份的抗菌剂。更具体地说，本发明涉及一种具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物或其盐类及其制备方法以及含这种物质作为有效成份的抗菌剂：

（Ⅰ）

其中R¹为氢原子、C_1-2烷基，R²为C_1-4烷基，A为具有结构式

的基团（式中n是整数3-5），或具有结构式

的基团（其中R³是C_1-5烷基）。

本发明的利福霉素衍生物是一种迄今尚未在文献中报导过的新型化合物。

为了研制出一种新型优异的抗菌剂，本发明人合成了具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物，

（Ⅰ）

（其中R¹，R²如A定义如上）并对其抗菌活性及其药理性质作了调查研究，结果发现，具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物显示出很强的抗菌活性和优良的药理特性。

本发明提供了一种具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物或其盐：

（Ⅰ）

其中R¹是氢原子、C_1-2烷基，R²是C_1-4烷基，A是具有结构式

的基团（式中n是整数3-5）或具有结构式

的基团（式中R³是C_1-5烷基）。

此外，本发明提供一种制备具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物的方法，该方法包括使一种具有结构式（Ⅱ）的利福霉素衍生物与一种具有结构式A-H的胺反应：

（Ⅱ）

其中R¹是氢原子、C_1-2烷基，R²是C_1-4烷基，X是氢原子、C_1-6烷氧基、卤原子或硝基;在式A-H中，A是具有结构式的基团（n是整数3-5）或具有结构式的基团（R³是C_1-5烷基）。

另外，本发明提供了一种含式（Ⅰ）利福霉素衍生物或其药用盐作为有效成份的抗菌组合物。

图1是表明试验中鼠存活率与处治期之间的关系图，其中给患有结核病的鼠口服本发明的利福霉素衍生物或其它试验化合物。

按照本发明，具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物溶于各种有机溶剂，例如卤代烃类（如氯仿），醇类（如乙醇），酯类（如乙酸乙酯），芳烃类（如苯）和醚类（如四氢呋喃）。

在本发明具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物中，取代基R²和A的例子如下：

R²例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。

对于A来说，基团（n定义如上）的例子是

，基团（R³定义如上）的例子是例如CH₃，C₂H₅，CH₂CH₂CH₃，CH（CH₃）₂，（CH₂）₃CH₃，CH₃CH（CH₃）₂等等。

具有结构式（Ⅰ）的本发明的利福霉素衍生物可与碱或酸成盐。可使用任何能与具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物成盐的碱或酸。与碱成盐的盐类有（1）金属盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐，（2）铵盐，（3）胺盐，特别是与甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、吗啉或六亚甲基亚胺等成盐的盐类。与酸成盐的盐类有（1）无机酸（如硫酸和盐酸）盐，（2）有机酸（如对甲苯磺酸，三氟乙酸和乙酸）盐。

可按以下方法制备具有结构式（Ⅰ）的本发明的利福霉素衍生物：

（A）按照W.Kump等人公开的方法〔Helv.Chim.Acta，56，2348（1973）〕，使利福霉素S与一种具有下式结构的化合物

反应，可制备具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物（式中R¹，R²和A定义如上）。