[发明专利]5-取代鸟氨酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一些5-取代的鸟氨酸衍生物，其在治疗氨中毒及其它鸟氨酸缺乏症中的应用，它们的药用组合物以及它们的制备方法。

鸟氨酸经过三个途径代谢降解。鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶（ODC）的底物，ODC作用于鸟氨酸产生细胞生长和分裂必需的腐胺。从定量的角度看，这一途径通常是很不重要的，但在快速分裂的细胞，如肿瘤细胞中则是很重要的。

鸟氨酸也是L-鸟氨酸：2-酮酸转氨酶（OAT）的底物，这一线粒体酶存在于许多组织如肝、肾、脑等。它催化从L-鸟氨酸（Orn）到2-酮基戊二酸的转氨反应，生产谷氨酸-γ-半醛和谷氨酸。通常认为这一肝脏酶在细胞内脯氨酸的产生中起一定作用，并从过量饮食氨基酸中往返运送碳骨架到三羧酸循环中，OAT与鸟氨酸转氨甲酰酶竞争Orn，从而限制尿循环活性。抑制这一酶活性可导致鸟氨酸过量。

鸟氨酸也是鸟氨酸氨甲酰转移酶（OCT）的底物，在尿循环中的这一酶将鸟氨酸转变为瓜氨酸。

通常认为鸟氨酸不是必需氨基酸，但由自然或治疗干预引起鸟氨酸相对缺乏时会产生一些问题，如肝中毒或机能丧失，胃肠道出血、遗传性尿循环紊乱、妊娠及营养不良。在这些情况中，鸟氨酸是尿循环功能的限速因素。由于OAT的作用，使用鸟氨酸大多是无效的，但抑制OAT的活性可导致产生更多的鸟氨酸而用于尿循环。

已知OAT有很多抑制剂。例如，L-副刀豆氨酸（2-氨基-4-氨基氧代丁酸），为一天然的Orn的结构类似物，它与磷酸吡哆醛形成肟，从而影响一系列依赖磷酸吡哆醛的酶。由于肟的形成，L-副刀豆氨酸的生化作用不能完全归于对OAT的抑制。

由于鸟氨酸和4-氨基丁酸（GABA）结构上的类似性、OAT和4-氨基丁酸：2-酮酸转氨酶（GABA-T）类似的反应机理，一些酶激活的不可逆GABA-T抑制剂，如4-氨基己-5-炔酸和5-氨基-1，3-环己二烯羧酸（gabaculine），也是有效的OAT的不可逆抑制剂，但根据定义，它们并不是OAT的特异抑制剂。

本发明中的5-取代鸟氨酸衍生物是第一类特异的L-鸟氨酸：2-酮酸转氨酶（OAT）的不可逆抑制剂。当使用时，本发明中的鸟氨酸衍生物可抑制L-鸟氨酸到谷氨酸半醛的转变，从而导致鸟氨酸浓度的增加，而增强肝中尿循环的功能。因此，本发明中的化合物可用于治疗鸟氨酸缺乏症。

本发明涉及具有下式：

其中R为-CH₂F，-CHF₂，-CHClF，-C三CH，-CH＝CH₂，或-CH＝C＝CH₂的5-取代鸟氨酸衍生物及其适于药用的酸加成盐、在治疗鸟氨酸缺乏症中的应用、其药用组合物及它们的制备方法。

本发明的化合物为5-位用不同有机基团取代的鸟氨酸衍生物，这些化合物包括：

2，5-二氨基-6-氟己酸（δ-氟甲基鸟氨酸）;

2，5-二氨基-6，6-二氟己酸（δ-二氟甲基鸟氨酸）;

2，5-二氨基-6-氯-6-氟己酸（δ-氯氟甲基鸟氨酸）;

2，5-二氨基庚-6-炔酸（δ-乙炔基鸟氨酸）;

2，5-二氨基庚-6-烯酸（δ-乙烯基鸟氨酸）;及

2，5-二氨基-6，7-辛二烯酸（δ-丙二烯鸟氨酸）。

本发明中的5-取代鸟氨酸衍生物可以以游离氨基酸形式使用，也可使用其酸加成盐。酸加成盐只不过是一个较方便的使用形式，实际应用中，盐的用量与游离碱的量相当。术语“适于药用的酸加成盐”是指式Ⅰ中的碱性化合物与任何无毒性的有机酸或无机酸的加成盐。是代表性的无机酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及酸式金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。适于成盐的代表性的有机酸包括单羧基酸、双羧基酸和三羧基酸，其代表例子有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸，戊二酸、α-酮基戊二酸，α酮基己酸、α-酮基异己酸、α-酮基异戊酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸，羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸和2-苯氧苯甲酸，其它的适于成盐的有机酸为磺酸如甲磺酸和2-羟基乙基磺酸。与有机酸只能形成单酸盐，这种盐可以水合形式或无水形式存在。盐的制备用标准技术如将游离碱溶于含适当酸的水或醇-水溶液或其它适当溶剂中，然后蒸除溶剂，或者将游离碱在有机溶剂中反应，直接得到盐或通过将溶液浓缩后得到。一般来讲，本发明化合物的酸加成盐是溶于水或其它亲水性有机溶剂的结晶物质，与其游离碱相比有更高的熔点和更大的溶解性。