[发明专利]头孢烯盐酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及用作抗微生物化合物的头孢烯盐酸盐结晶。更具体讲，涉及的是7β-〔（Z）-2-（-5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧基-亚氨乙酰氨基〕-3-（1-咪唑并〔1，2-b〕哒嗪鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔今后一般简写为SCE-2787）盐酸盐〔今后指SCE-2787（HCl）〕及它的溶剂化物的结晶。

SCE-2787是有用的头孢烯化合物，见日本专利公开公报号，62-149682（欧洲专利申请分开号，203271），它具有下面式（Ⅰ）结构并对革兰氏阳性菌和阴性菌显示出良好抗微生物活性。

（Ⅰ）

虽然SCE-2787显示出优良的抗微生物活性，但SCE-2787存在着一些问题。因此不可能制备除非晶体之外的其他形式。当非晶体在普通条件下长期贮存时，具有不令人满意的稳定性，且褪色和纯度降低（活性成份含量降低）。而要制备相当纯的非晶体形式，其不利点是需要麻烦的纯化步骤。

作为通过广泛调查研究解决上述问题的结果是，本发明者发现SCE-2787可以以稳定的结晶形式获得并可通过结晶易于纯化。但发现这样纯化的结晶SCE-2787作为化学药物注射给药时，在溶解性方面是不令人满意的。因此，本发明的目的是提供新型的SCE-2787，它具有满意的稳定性和溶解度，并能作为化学药物实际应用。

本发明者已做了研究以便找到具有良好贮存稳定性并在水中有足够溶解度的有着很好抗微生物活性的SCE-2787形式，如可能的话，它是结晶形式因而具有纯化，贮存，纯度等方面的优点。然而就像头孢菌素类所常遇到的情况一样，虽然本发明者花了很长时间对结晶具有这种稳定性和良好水溶性的SCE-2787做了各种条件下的尝试，但要结晶具有足够溶解度和稳定性的SCE-2787是非常困难的。本发明者至少成功地结晶了SCE-2787（HCl）并发现SCE-2787的单盐酸盐〔即SCE-2787（HCl）〕出乎意料地改善了水中溶解度并可以稳定的晶体存在。他们还对除去这样得到的溶剂化物中有机溶剂的方法和不用任何有机溶剂制备SCE-2787（HCl）结晶的方法进行了研究，结果出乎意料地发现，虽然要在不造成活性成份分解条件下，通过普通真空干燥将溶剂除到满意程度是困难的，但可通过特殊的除溶剂技术（如超临界流体萃取或湿润）处理所说的结晶来达到满意的除溶剂效果，另外还发现，SCE-2787（HCl）还可通过将SCE-2787在固体状态下直接与HCl气反应制备，这样其优点是可避免使用有机溶剂而后又需在下一反应中采取除有机溶剂步骤，基于这些发现的进一步研究完成了本发明。因此，本发明涉及7β-〔（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（1-咪唑并〔1，2-b〕哒嗪鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐的结晶或它的溶剂化物。

根据本发明，得到的SCE-2787（HCl）结晶在水中的溶解度不小于1，000mg/cc（15℃，pH1.0-1.9），但SCE-2787（结晶）的溶解度约为17mg/cc（25℃），由此证明SCE-2787（HCl）结晶在水中的溶解度可通过转变为盐酸盐而显著增加。

根据本发明，SCE-2787（HCl）结晶一般是如下制备：在水和有机溶剂存在下，通过SCE-2787与氯化氢反应，收集得到的沉淀结晶，根据需要，将结晶进行有机溶剂除去操作以转变成无有机溶剂的SCE-2787（HCl）结晶。非晶形及晶形SCE-2787都可作为起始物。

在本发明原来结晶析出SCE-2787（HCl）中，是将SCE-2787结晶溶在稀盐酸中，将该溶液浓缩到原体积一半，然后加入二甲基甲酰胺。在室温下，将丙酮逐渐加入到混合物中以刺激得到结晶。将氯化氢与SCE-2787反应，用上面已得到的结晶作晶种，可在许多各种条件下析出SCE-2787（HCl）结晶。

本发明使用的起始物命名为SCE-2787，它可制成非晶形，如通过上述日本专利公报公开号、62-149682（EPA公开未审定号、203271）中所述步骤，具体见实施例13。

在使用有机溶剂制备SCE-2787（HCl）方法中，SCE-2787结晶可通过将SCE-2787的非晶形粉末溶于少量水中或通过常规方法纯化和浓缩该粉末来制备。它们也可通过用碱（如碳酸氢钠）中和SCE-2787（HCl）的水溶液来制备。