[发明专利]喹啉羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及具有抗菌作用且作为各种感染症的治疗剂而有用的新型喹啉羧酸衍生物。

更具体地说，本发明涉及由以下一般式[Ⅰ]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理学上容许的盐，

式中：R¹为氢、烷基、或者取代的或未取代的苯基，R²为氢或者烷基。

表示取代的或末取代的环状氨基，而作为组成原子，也可以包括氮、氧或者硫原子。

现在，广泛地应用萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、埃诺基桑（エノキサミン）（AT-2266）、奥佛洛基桑（オフロキサミン）（DL-8280）等作为由革兰氏阴性菌引起的感染的治疗剂的合成抗菌剂。然而，这些抗菌剂对近年正在增加、且为难治性疾病慢性绿脓菌感染症和革兰氏阳性菌感染症的治疗，并不令人满意。为了解决这个问题，已合成各种化合物，并作出很多专利申请。

本发明人也合成了各种各样的化合物，发现了具有良好抗菌作用的喹啉羧酸，并已提出了专利申请（特愿昭62-079993号）。

在上述申请的说明书中叙述了8位为氯原子或溴原子的チァゼト喹啉羧酸的具体实例，但是本发明化合物涉及由一般式[Ⅰ]表示的8位为氟原子的噻丁啶喹啉羧酸，其具体内容并未揭示。

这样的现有的抗菌剂其效果有一定界限，另外，其安全性也未必能使人感到满足。

本发明人在为克服上述之点所继续进行研究的过程中，获得了具有明显地优于上述的各种抗菌剂的药理作用且毒性低的一组化合物，而完成了本发明。

因此，本发明的目的在于开发具有比上述现有的合成抗菌剂好得多的新药。

本发明化合物是文献中未曾记载的新型化合物，其化学结构上具有以下两个特征：

（1）在2-巯基喹啉酮骨架氮原子与硫原子之间所形成的环是噻丁啶环

（2）喹啉骨架的8位由氟取代，其7位由胺取代。

一般式[Ⅰ]中，由R¹、R²所表示的烷基可以为直链状或者支链状的碳原子数为1～4个的低级烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

由R¹所表示的苯基的取代基可以为1～多个卤素（如氟、氯、溴、碘等）。最好为氟。

由所表示的环状氨基是环中有5～6个原子数的环，另外作为组成原子可以包括氮、氧或者硫原子。这样的环状氨基可以为诸如，吡咯烷基（ピロリジノ）、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代等。

这样的环状氨基的取代基可以为烷基、或者未取代的或烷基取代的氨基。这样的烷基可以为如上所述以R¹、R²表示的烷基。

本发明中所包括的化合物[1]的盐可以为诸如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等的无机酸的盐，甲酸、醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三烯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等的有机酸的盐，钠、钾、钙等的碱金属或者碱土类金属的盐等。

本发明化合物，例如可用以下方法制备。

A法

式中R¹、同上所述，Y、Z为相同的或者不相同的卤素，R³为烷基。

B法

式中：R¹、R³、、Y、Z与A法中相同。

C法

式中：R¹、R³、与A法中相同。

D法

式中：R¹、同上所述。

正如从上述可清楚地看出的那样，本发明化合物大致上可由两种途径来制备。

即，一种途径是以7位由环状氨基取代的喹啉羧酸作为起始物质，生成噻丁啶环的方法（A、B法），另一种途径是在形成噻丁啶环之后，把环状氨基引入7位的方法（C、D法）。以下分别详细地叙述每种制备方法。

A法：在反应不活性的溶剂中、脱酸剂（如，碳酸钠、碳酸钙、三乙胺等）的存在下，通常在0～120℃下，使式[Ⅱ]的化合物与二卤化物（二碘甲烷、乙叉二溴、苄叉溴等）反应，经环化制备式[Ⅰa]化合物。