[发明专利]氟化花生四烯酸衍生物

说明书

本发明是关于某些氟化花生四烯酸衍生物及其药物用途。

在各种哺乳动物的细胞组织（包括肺细胞、乳房细胞、血小板和白细胞）中所发现的脂氧合酶是一类可将花生四烯酸氧化成氢过氧化花生四烯酸类（HPETES）（后者又被还原成相应的羟基花生四烯酸类（HETES））的酶。根据被氧化的花生四烯酸中的部位，可对脂氧合酶进行分类。借助于12-脂氧合酶，血小板使花生四烯酸新陈代谢成为12-HETE，而多形核的白细胞含有可使花生四烯酸分别氧化成5-HPETE和15-HPETE的5-脂氧合酶和15-脂氧合酶。

5-HPETE是无色三烯A₄的前体，即一种两类性质不同的无色三烯的不稳定前体。两类性质不同的无色三烯中的第一类是通过LTA与谷胱甘肽反应顺序生成的肽脂无色三烯类LTC₄和LTD₄，接着它们与7-谷氨酰基肽基转移反应生成半光氨酰-甘氨酸加合物。这些化合物构成了称之为过敏性反应的缓慢反应物质（SRS-A）的生物活性物质。

这些无色三烯是有效的光滑肌收缩剂，它们不仅对光滑肌而且对其它细胞都特别有效。它们还可促进粘液产生，调节血管渗透性的变化，是人皮肤中的有效发炎剂。无色三烯是人的气管、支气管和肺薄壁组织带的有效致痉物。以气雾剂形式对正常的志愿者用药，发现无色三烯的效力比组胺本身强3800倍。体外研究表明：人的肺或乳房细胞的抗原挑战（antigenchallenge）致使有效量无色三烯的生成和释放。由于这些原因，可以认为无色三烯是哮喘病和过敏性反应等症状的主要作用者。第二类无色三烯中最重要的化合物是无色三烯B₄-二羟基脂肪酸。这种化合物是中性白细胞的一种有效向化剂，此外，它还可以调节这些细胞的许多其它功能。它还对其它的细胞类型（例如淋巴细胞）有影响，例如，据认为它抑制了植物血球凝集素诱发的、对T型淋巴细胞中白细胞抑制因素的加工作用。无色三烯B₄也是一种有效的体内痛觉过敏剂，它能够通过中性白细胞的抑制机理调节血管渗透性的变化。

牛皮癣是一种人类皮肤病，它危害着大约2～6%的人口，但是一直没有找到一种完全有效的治疗方法。在牛皮癣疾患发展中的最早期的现象之一是白细胞向皮肤处的补充。在人的牛皮癣皮肤中，发现了含量异常高的游离的花生四烯酸和脂氧合酶产物。其中，无色三烯B₄是在取自人的牛皮肤的疱液中鉴定出的，而且当将无色三烯B₄注射到人皮肤中时，它引起了中性白细胞在注射处的明显积累。此外，在患有顽固型牛皮癣的人们中，病灶内注射15-（S）-HETE-一种5-和12-脂氧合酶的抑制剂，将会对牛皮癣板产生可观的改善作用。

尽管无色三烯类能够调节白细胞和淋巴细胞的功能，但是它们是发炎疾病的重要介体。无色三烯的存在被认为是造成在变态反应和风湿性关节炎病人中所观察到的许多症状的原因。

申请人现在发现了一类新颖的氟化花生四烯酸衍生物，它们是有效的5-脂氧合酶的抑制剂-一种承担将花生四烯酸转化成无色三烯类的酶。这类新颖的化合物在哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣的治疗中作为抗变应性剂和抗炎剂使用。

式1的氟化花生四烯酸衍生物类：

其中R₁和R₂各为一个氢基或一个氟基，条件是R₁和R₂中至少一个必须是氟基;X为一个C（O）OR′基，其中R′为氢、直链（C₁-C₆）烷基，或X为分子式为-C（O）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR″′）的基团，其中R″为一个长链脂肪酸基，而其中R″′为氢或一个长链脂肪酸基，或X为一个-C（O）NH₂或-C（O）NH（OH）基，或X为一个LH-四唑-5-基;R是结构式为如下之一的基团：

其中R₃为一个氢或一个直链（C₁-C₄）烷基，R₄为一个氢或一个直链（C₁-C₆）烷基，而其中的点划线表明为一个根据具体情况选择的双键或三键，X为C（O）OR′，R′为一个氢，以及氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类是5-脂氧合酶抑制剂，它们作为抗变应性剂和抗炎剂具有有效的药理学活力，而且用于治疗疾病，例如哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣。