[发明专利]制备新的取代N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法

说明书

在与美国专利顺序号403，603相应的欧洲专利0，076，530中，介绍了N-（3-羟基-4-哌啶基）苯甲酰胺衍生物，这类化合物可用作胃肠道系统能动性刺激剂。

本发明化合物与上述化合物的不同之处在于：哌啶基部分均由杂环基烷基或杂环基羰基烷基取代基取代，它们具有优越的胃肠道能动性刺激作用，尤其是具有加速胃倒空的能力。

本发明涉及新的哌啶基苯甲酰胺类化合物，及其N-氧化物，药物上可以接受的酸加成盐和可能的立体化学异构体，该类化合物的结构可由下式表示：

式中：

R¹是氢，C_1-6烷基，芳基C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，氨基C_1-6烷基，或者是单-和二（C_1-6烷基）氨基C_1-6烷基;

R²是氢或C_1-6烷基;

R³，R⁴，R⁵各自分别是氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，单-和二（C_1-6烷基）氨基，氨基羰基，芳基羰基氨基，C_1-6烷基羰基氨基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰基氧基，氨基磺酰基，C_1-6烷基氨基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷硫基，巯基，三氟甲基，芳基C_1-6烷氧基或芳基氧基;

Alk是C_1-6亚烷基残基;

X是O，S，NR⁶，＞C（＝O）或＞C（＝S）;所说R⁶是氢或C_1-6烷基;

Het是含有1至4个杂原子的5元或6元杂环，所说杂原子选自氧，硫，氮，其前提是不能有多于2个氧或硫原子存在，所说5元或6元环任意地与某个6元碳环稠合，并且当所说Het是双环系统时，它可以任意地由多至6个取代基取代，而所说Het是单环系统时，它可以由多至3个取代基取代，所说取代基选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，芳基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巯基，氨基，单-和二（C_1-6烷基氨基），芳基C_1-6烷基氨基，氨基羰基，单-和二（C_1-6烷基氨基）羰基，哌啶烷基羰基，吡咯烷基羰基，C_1-6烷氧基羰基，芳基C_1-6烷氧基羰基，两价残基＝O和＝S;其前提是（ⅰ）Het以碳原子与X相连，（ⅱ）Het不是由卤素或C_1-6烷基任意取代的噻吩基;

其中芳基是由1，2，或3个取代基任意取代的苯基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

显而易见的是，该Het可以是不饱和的，或部分不饱和，或完全饱和的。当式（Ⅰ）化合物中的Het是由羟基，巯基或氨基取代的杂环时，可在它们的结构中含有其酮-烯醇互变异构系统或插烯物系物，结果这些化合物可以其酮式及其烯醇式存在。

在前文的定义中，术语“卤素”泛指氟，氯，溴或碘。术语“C_1-6烷基”意指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烷烃残基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，四个丁基异构体，戊基和己基的各种异构体。术语“C_1-6亚烷基”意指含1至6个碳原子的直链或支链亚烷基。

所说式（Ⅰ）化合物的N-氧化物意指式中有一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的那些式（Ⅰ）化合物，尤其是那些在哌啶-氮上进行N-氧化的N-氧化物。