[发明专利]非晶型的阿兹托南(AZTREONAM)

说明书

本发明涉及一种新的非晶态无定形的[3S-[3α（Z），4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1-氮杂环丁烷磺酸和其药学上可接受的盐类，这些盐类简称为非晶态的阿兹托南（aztreonam）。此非晶态的阿兹托南是用冷冻干燥方法制备。非晶态的阿兹托南应用于药物配方中会使得产品具有良好的稳定性并且微粒污染性低。

根据本发明，可得到一种新的非晶态无定型的[3S-[3α（Z），4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1-氮杂环丁烷磺酸和其药学上可接受的盐类。这种无定形的阿兹托南是将阿兹托南的α型或β型冷冻干燥来制备。亦可使用两种型态的混合物。这种冷冻干燥形式的阿兹托南用于配制阿兹托南的注射用液。如上所述，本发明的最佳实施方案是使用α型的阿兹托南。制备这种冷冻干燥剂量形式的阿兹托南可以使用未灭菌的原料。这些未灭菌的物质以后可通过过滤方法来灭菌。

注射用的冷冻干燥或冻干的L-精氨酸阿兹托南盐可以通过将所需量的α或β阿兹托南和90%所需的L-精氨酸混合在一起来制备。1克阿兹托南样品需要0.7至0.84克的L-精氨酸以使溶液的pH约为5。亦可以基于在过程中滴定，使用100%制备需用的L-精氨酸，以使溶液的pH值约为5。此溶液是将阿兹托南和L-精氨酸的干混合物溶解于约80%所需量的注射用水中来制备。经使用再多一些L-精氨酸将pH调节到约5.0以后，若需要，可用水将溶液加至最后的体积。将溶液澄清和无菌过滤。然后将此溶液输送至一个合适的容器中。批量溶液的装灌体积可以根据阿兹托南在溶液中的浓度和每个容器所需的药效量而变化。然后将溶液用常规的方法冷冻干燥。

冻干的产品可通过向每克阿兹托南加进3ml的稀释剂来重新配制用于肌注，每克阿兹托南加10ml稀释剂用于静脉注射，每克阿兹托南加进50至100ml稀释液用于静脉输液。适用的稀释液是水，和其他为本专业人所熟悉的稀释液。注射产品的阿兹托南浓度为约250mg/ml用于肌注，90mg/ml用于静脉注射，和10mg/ml至20mg/ml用于静脉输液。

在冷冻干燥阿兹托南前批量溶液浓度可以变化。可以制备在6至14ml水中含1.g的溶液以代替制备每10ml溶液含1g阿兹托南的批量溶液。最好批量溶液的浓度是含11%重量/体积的阿兹托南。然而，每个容器的药力范围可从0.5g至2g，这可以通过在充灌前调节溶液的充灌体积来达到。L-精氨酸的量可根据下表而变化。

表Ⅰ

0.5g药力

成份    每个容器

阿兹托南    0.5g

L-精氨酸    0.35-0.42g

1g药力

成份    每个容器

阿兹托南    1.0g

L-精氨酸    0.7-0.84g

2g药力

成份    每个容器

阿兹托南    2.0g

L-精氨酸    1.4-1.68g

冷冻干燥的阿兹托南是用以前所知的α和β型的阿兹托南。这种冷冻干燥的非晶态的阿兹托南使产品具有良好的稳定性，较少微粒污染，一批批之间pH和药力变化较小，不需对原料进行灭菌，并且该种冻干的产品比以前所知的各种形态的阿兹托南能更快溶于水。

应注意到，其他碱性物质可以和结晶的阿兹托南混合得到所需的冻干的阿兹托南盐产品供配制药剂之用。这些盐之中，包括用碳酸钠，碳酸氢钠，柠檬酸钠，磷酸钠和氢氧化钠配制的盐。下面实例说明本发明的非晶态的阿兹托南盐的制备。

实例1

向5.04Kg    β阿兹托南活性物质中加进3.45Kg    L-精氨酸，并将两种粉末混合。将该粉末的混合物在强烈搅拌下加进40Kg注射用水中直至粉末溶解为止。另外向溶液加进442gL-精氨酸使溶液的pH调至5.0。再加进注射用水将批量溶液最后体积调节至55升。溶液通过一个澄清滤器和一个0.2微米的无菌滤器滤进一个无菌罐中。所得溶液的等分部分灌进小瓶中得到如下药力的小瓶装药：

灌充体积    阿兹托南药力/小瓶

6ml    0.55g

12ml    1.1g

24ml    2.2g

将一个带有导管并部分打开的塞子置于该小瓶上面，并用标准的方法将内容物冻干。在冻干时，小瓶在部分真空条件下塞住然后封口。所得的真空条件减压产物为一种白色到淡黄色的饼块或碎块。

实例2