[其他]苯并咪唑衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及某些新颖的具有强的和选择性的抗-白三烯（anti-Leukstriene）作用的、且能有效地预防或治疗变应性疾病如哮喘的苯并咪唑衍生物，还涉及它们的中间体及其制备方法。

更具体说，本发明涉及某些新颖的、化学式（Ⅰ）的苯并咪唑衍生物

其中R¹表示氢原子、具有1～6个碳原子的低级烷基或二甲氨基丙基，R²表示氧原子或具有1～3个碳原子的低级链烷酵基团（alkanoyl gloup），R³表示氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，X表示硫原子、亚硫酰基、磺酰基、氨基或亚甲基。A表示具有1～12个碳原子的链烯基，该链烯基能被羟基或具有1～3个碳原子的低级烷基

（其中，R′和R″各为独立的氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或羟基，而n和m等于0、1、2或3）任意地取代，Y表示氧原子或硫原子;它们的酸式盐或碱式盐及其水合物。

通过5-脂肪氧合酶途径的花生四烯酸的代谢物白三烯（白三烯C₄、D₄和E₄）是SRS-A（过敏症的慢反应物）的组份，是直接型变应性疾病如支气管性气喘的重要介质。由于这一原因，能拮抗白三烯的药物可被用于治疗支气管性气喘。然而，通过内用能显示这些效果的药物还未为人们所知。

在先前的专利中，本发明者已经发现由通式（以下所描述）所表示的化合物对白三稀引起的支气管缩小具有强烈的抑制作用（日本专利公开61-186368，相应于欧洲专利申请0121806）

经过努力研究，本发明者发现由通式（Ⅰ）所表示的化合物对白三烯引起的支气管缩小具有很强的选择性的抑制作用。

由下列通式（Ⅰ）所表示的苯并咪唑衍生物，

其中R¹表示氢原子、具有1～6个碳原子的低级烷基或二甲氨基丙基，R²表示氢原子或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，R³表示氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，X表示硫原子、亚硫酰基、磺酰基、氨基或亚甲基，A表示具有1～12个碳原子的链烯基，该链烯基可被羟基或具有1～3个碳原子的低级烷基即

（其中，R′和R″各为独立的氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或羟基，n和m等于0、1、2或3）任意地取代，Y表示氧原子或硫原子、它们的酸式盐或碱式盐及其水合物。

根据本发明，由通式（Ⅰ）所代表的化合物是通过如下途径进行制备的。

（1）通式（Ⅰ）中X为硫原子和R¹为氢原子的化合物可通过使通式（Ⅲ）或（Ⅲ′）所表示的苯氧基烷基衍生物与通式（Ⅱ）的化合物进行反应来制备。典型地，它们可以在碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等的存在下，通过使苯氧基衍生物（Ⅲ）在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醇等之中与通式（Ⅱ）的化合物进行反应来制备。

其中R¹和R³同上所述。

其中A和Y同上所述，Z表示离去基团

（2）通式（Ⅰ）中X为亚甲基的化合物也可通过使由通式（Ⅴ）所表示的苯氧基衍生物与通式（Ⅳ）所表示的化合物进行反应来制备。典型地，它们可在合适溶剂如甲醇、乙醇等的存在下使苯氧基衍生物（Ⅴ）与通式（Ⅳ）的化合物进行反应来制备，然后在搅拌条件下用碱性溶液如氢氧化钾、氢氧化钠等进行加热。

其中R¹同上所述。

其中R²、A和Y同上所述，R⁴表示具有1～6个碳原子的低级烷基。

（3）通式（Ⅰ）中X为亚硫酰基的化合物可通过对通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物进行氧化来制备。典型地，它们可在合适溶剂如二氯甲烷、醇等的存在下使通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物与等量或过量弱氧化剂如间-氯过苯甲酸、过氧化氢等进行反应来制备。

（4）通式（Ⅰ）中X为磺酰基的化合物可通过对通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物进行氧化来制备。典型地，它们可通过使通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物与相同于（3）中的二倍或更过量的弱氧化剂进行反应来制备。