[其他]猪生长激素类似物

说明书

本发明涉及一类新的猪生长激素类似物。具体地说，本发明涉及重组生产的猪生长激素类似物;其中，缺失对应于天然猪生长激素氨基酸顺序中位置32至38的一个或多个残基。本发明进一步涉及含有这种类似物的组合物，以及使用这种类似物及组合物以增加哺乳动物的生长。

正常的哺乳动物脑垂体生成并向血流中分泌一种称为生长激素（GH）的物质。人的（hGH）、牛的（bGH）和猪的（pGH）生长激素的氨基酸顺序都相类似。见Dayhoff，《蛋白质顺序及结构图集》，第5卷，增刊6，National    Biochemical    Research    Foundation，Washington，120-121，1976;和Seeburg    et    al。，DNA    2：37-45，1983。鲑鱼生长激素（sGH）的氨基酸及核苷酸顺序也是公知的，见Sekine    et    al.，Proc。Natl.Acad.Sci.USA    82：4306-4310，1985。根据bGH、hGH、oGH、pGH及sGH顺序的排列（这些生长激素具有最高的同源性），可以确定出高度保守的区域。见Dayhoff，同上;及Sekine    et    al。，同上，

在活体中，生长激素促进由氨基酸形成蛋白质，开始时导致血浆葡萄糖下降，在初始下降后使血浆葡萄糖缓慢上升，以及使脂肪降解为脂肪酸。与生长激素有关的这些效应分别称为生长促进效应（即增加体重）、胰岛素节省效应、致糖尿病效应及脂肪分解效应。抗脂肪分解的效应也有报道，但这似乎是该激素的类胰岛素活性的一个方面。Goodman，Metabolism19：849-855，1970。

此外，生长激素在结构上类似于催乳激素，并能诱导同样的效应。例如，hGH与人胎盘催乳激素有大约15%的残基不同。Wallis    et    al。，《生长激素及相关肽》，Pecile    et    al.，eds.，Excerpta    Medica，Amsterdam，1-13，1976。人生长激素有大约25%的残基不同于人催乳激素。Wallis等，同上。皮下注射bGH或重组的bGH（rbGH）会增进奶牛、山羊及绵羊的乳量。Eppaird    et    al.，J.Dairy    Sci.68：1109-1115，1985;Bauman    et    al.，J.Dairy    Sci。68：1352-1362，1985;Hart，Proc.Nutr.Soc.42：181-194，1983;Hart    et    al。，Biochem.J.218：573-581，1984。

生长激素从脑垂体中的分离涉及溶解与激素生成有关的脑垂体细胞。然而，这些溶解细胞释放的蛋白酶可能至少将部分天然的脑垂体生长激素（nGH）分解成片段。进而，分泌到血流中以后，nGH就要与蛋白酶相接触，这可能使nGH分解成同样或不同的片段。生长激素片段的一个主要研究方面是，确定nGH或其片段或二者，是否都能产生与所提取的或在血流中循环的生长激素相关的活性。在这一点上应当注意，通过化学修饰赖氨酸或精氨酸残基而使hGH类似物具有对胰蛋白酶消化的抗性后，它仍具有显著的（尽管减弱了）生长促进效应、致糖尿病效应及类胰岛素活性。Cameron    et    al.，Biochem.Biophys.Acta    254-260，1985。不过，nGH分子的独立部分（结构域）被认为导致nGH的一种效应或其他效应。为了用这种方式确定负责nGH这些作用的位置，可以产生片段及类似物，使它们的蛋白合成效应、胰岛素节省效应、致糖尿病效应及脂肪分解效应发生选择性改变。

如下面所用到的那样，将出现在生长激素片段或类似物中的氨基酸残基的位置使用以下标号：用号码表示相应于nGH中相同位置上的残基，用逗号表示缺失。例如，用pGH_1-190表示天然的猪生长激素。