[其他]制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸的新衍生物的方法。

已知在动物界中或某些细菌的细胞表面上，有以唾液酸复合体（糖蛋白、糖脂、低聚糖或多糖）的形式存在的象N-乙酰基神经氨酸之类的神经氨酸衍生物，即唾液酸衍生物。

近年来，上述唾液酸衍生物在诸如神经功能、癌症、炎症、免疫、病毒感染、分化、以及激素受体等医学与药学领域成为一种重要的化合物，并且作为位于细胞表面上的一种独特的活性分子而受到重视。

但是，关于在上述唾液酸复合体中起作用的唾液酸衍生物的功能，虽然已提出了许多理论，但仍有不清楚之处，目前的状态还不过是猜想。

因此，为了分析唾液酸衍生物的作用，现已认识到合成它的重要性。

神经氨酸的N-乙酰基衍生物是上述唾液酸的基本结构，它们可以从天然产物制得。至于其氟化的衍生物，已知有在2位上引入氟[M.N.Shana与R.Eby，Carbohydr，Res.，Vol.127，p.201（1984）]或在9位上引入氟[M.Sharma和W.Korytnyl，J.Carbohydr，Chem.，Vol.l，p331（1982-1983）]的氟化衍生物。

本发明的目的之一是提供式（Ⅰ）代表的N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的一种合用的制备方法：

其中R¹代表氟原子、羟基或-OCOCH₃;R²代表氢或低级烷基;R³代表氢或乙酰基。

通过下面的详细描述和实例，对本发明的上述的与其它的目的以及其新特点会更加清楚。

上述的N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物可按以下方式合成：在以下式（Ⅱ）代表的5-乙酰氨基-2，6-脱水-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸烷基酯的醋酸溶液或二氯甲烷溶液中，通入（1）一种含氟的惰性气体，或是（2）乙酰基次氟酸盐（acetylhypofluorite）（用在醋酸与醋酸盐（例如醋酸钾）的混合物中通入含氟的惰性气体的方法制得），以进行加成反应：

式中R⁴代表一个低级烷基，Ac代表乙酰基。

式（Ⅱ）代表的上述化合物，可用在“第九届多糖讨论会报告摘要（The    9th    Saccharide    Symposium    Lecture    Summary）p.B11（1986）”中所描述的方法制得。

作为含氟的惰性气体，可使用含氟1至2%的氩气，在它于7℃左右的低温下通入上述式（Ⅱ）化合物的醋酸或二氯甲烷溶液中1到2小时后，生成的主产物为氟原子以顺式构型加在2位与3位上的二氟化物。此刻，还同时生成了两种一氟化物，它们中的-OCOCH₃和氟原子分别以顺式和反式构型加在2位和3位上。

为了从以上反应混合物中分离与纯化产物，可在减压蒸去溶剂之后，对残留物进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯/乙醚混合溶液等洗脱，然后进行重结晶。各产物的分子结构，包括立体结构，用¹H、¹³C和¹⁹F核磁共振谱及旋光性予以确定。

上述加成反应也可以用乙酰基次氟酸盐进行。

这种乙酰基次氟酸盐应该通过把含氟1至2%的氩气通入装有醋酸盐（例如醋酸钾）与醋酸的混合物的筒状容器中来制备。在把它在室温下通入上述式（Ⅱ）化合物的乙酸水溶液或二氯甲烷溶液中1到2小时后，得到的主产物为一氟化合物，其中-OCOCH₃和氟原子以顺式构型分别加在2位与3位上。

同时也会生成氟原子以顺式构型加在2位与3位上的二氟化物。估计此二氟化物是由流过上述装有醋酸盐与醋酸的混合物的筒状容器的未反应的氟的加成作用而形成的。

上述反应混合物中产物的分离与纯化，用上述的硅胶柱层析法进行。

用¹H、¹³C和¹⁹F核磁共振谱和旋光性，确定一氟化物的分子结构，包括立体结构。接着，利用下述实例中详述的方法进行上述二氟化物的去乙酰基反应，可得到N-乙酰基-2，3-二氟-神经氨酸酯，再通过它的去酯基作用，可得到N-乙酰基-2，3-二氟-神经氨酸。

按同样的方式，将上述一氟化物的乙酰基除去，可得到N-乙酰基-3-氟-神经氨酸酯，再把它的酯基去掉，可得到N-乙酰基-3-氟-神经氨酸。