[其他]治疗药物的制备方法

说明书

本发明涉及制备在心血管疾病的治疗中具有治疗作用的新的噻吩并吡啶酮的方法。

本发明提供制备如式Ⅰ所示的新的7（4H）-噻吩并〔3.2-b〕吡啶酮的方法，式Ⅰ为：

其中R是低级烷基，R₁是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，或者是由一个或两个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基等取代基任选地取代的苯基。

术语“低级”意指含有1至4个碳原子的基团。上述的基团中的任何烷基链可以是直链的，也可以是支链的。术语“卤素”较好是指氟、氯或溴。

取代基R是甲基，乙基，正或异丙基，或正，仲，异或叔丁基。特别好的取代基是甲基。

在式Ⅰ中，R₁是氢;低级烷基，例如甲基或乙基;低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基卤素，例如氯或氟;三氟甲基;或由一个或两个选自低级烷基（如甲基），低级烷氧基（如甲氧基），三氟甲基，卤素（如氯）的取代基任选地取代的苯基。在苯环上任选的取代基较好的是在邻位或对位，邻位取代的效果更佳。R₁最好是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或苯基。

式Ⅰ的化合物中较为实用的化合物如下：其中R是甲基，R₁是氢，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或苯基。当R₁是取代基时，它可以在噻吩并吡啶酮母核的2-位或3-位最好是在2-位。

在特别好的式Ⅰ的化合物中，R是甲基，R₁是氢，2-甲基，2-氯，2-苯基或3-乙氧基，特别好的是氢。本发明的优选化合物为4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺。

式Ⅰ的化合物可以以无水或水合的形式存在。例如：4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺形成一种单水合物。

我们发现，式Ⅰ的化合物具有有价值的抗高血压作用。给高血压型哺乳动物服用该化合物后，该化合物呈现降血压作用。

如同下文所述，术语“活性化合物”意指通式Ⅰ的噻吩并吡啶酮。用于治疗用途时，活性化合物可以以口服，肠道，肠道外，或局部途径给药，最好是以口服形式给药。因此，治疗配方可以采用适于口服，直肠，肠道外或局部给药的任何已知的药物配方。适用于这种配方的药物上可以接受的载体为药剂学工业中所熟知的那些载体。配方中活性化合物的含量（重量）以0.1-90%为宜。本发明的配方一般制成单位剂量剂型。

适用于口服给药的配方为优选配方，即适于这种给药途径的已知剂型，例如：片剂，胶囊，糖浆，水性或油性悬浮液。

通过在标准的实验室动物身上进行试验，已证实了通式Ⅰ的化合物的治疗作用。这种试验包括;例如，给自发性高血压的大鼠品系服用该化合物。因此，式Ⅰ的化合物可用于降低高血压型哺乳动物的血压。

对于哺乳动物，包括人，内服给药的适宜剂量范围一般在0.1-25毫克/公斤/天之间，较常用的为0.5-10毫克/公斤/天，一次或分次给药均可。对于肠道外给药，适宜的剂量范围为0.01-5.0毫克/公斤/天，特别是0.05-2.5毫克/公斤/天。最好是口服给药。

由于式Ⅰ的化合物具有对小动脉和静脉血管壁的扩张作用的血管舒张作用。因此，这些化合物被指定用于治疗哺乳动物（包括人）之心力衰竭。适宜的剂量如前所述。

用氨与由式Ⅱ的酸得到的酰化剂反应可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅱ如下：

其中R和R₁定义如前述。

适宜的酰化剂包括从式Ⅱ的化合物得到的酯，如像甲酯或乙酯这样的低级烷基酯;酸酐;与其他酸（如：乙氧基甲酸）生成的混合酸酐;酰卤（如：酰氯）。依据反应条件，可将氨以气体的形式直接通入由式Ⅱ的酸制得的酰化剂与适宜的溶剂形成的溶液中，或使用氨在适宜的溶剂中所形成的溶液，适宜的溶剂包括：水或醇（如乙醇）。使用与本领域所熟知的制备酰胺工艺的类似方法，也可进行本反应，如：在加压下于密封容器中进行。

因此，适宜的酰化剂包括式ⅡA的酯，式ⅡA如下：

其中R和R₁定义如前述，A为低级烷基。

式Ⅱ和式ⅡA的某些化合物（其中R和R₁的定义如前）为新化合物。

用本领域所熟知的方法从式Ⅱ酸可制得由式Ⅱ酸衍生的酰化剂，如：式Ⅱ酸与亚硫酰氯反应得到相应的酰氯。