[发明专利]用作治疗剂的新的噻吩并吡啶酮类的制备方法

说明书

本发明涉及在心血管疾病的治疗中具有治疗作用的新的噻吩并吡啶酮的制备方法。

欧洲专利EP-A-0046990公开了以下通式的2-卤代-4-烷基-4，7-二氢-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸;

式中X表示一个卤原子和R表示一个低级烷基。该化合物被认为可用作抗微生物剂。但没有资料说明可将该化合物用作抗高血压剂。

欧洲专利EP-A-0172004叙述了以下通式的喹诺酮类

其中在喹诺酮环的2和3位之间的虚线表示一个有选择地存在或不存在的键;R是氢或低级烷基;R₁是低级烷基;R₂、R₃和R₄它们可以相同或不相同并可以是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、氟化的低级烷氧基、有选择地被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、囟素和三氟甲基等取代基取代的苯基;OAr基团或S（O）_nAr基团其中Ar是有选择地被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、囟素和三氟甲基等取代基取代的苯基、n是0、1或2，或者-NR₅R₆基团或它的N-氧化物，其中R₅和R₆它们可以相同或不相同并可以是低级烷基或与它们相连的氮原子一起形成一个有选择地含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7节环。该化合物被叙述为可用作抗高血压药，但并没有资料说明该化合物含有噻唑环或噻吩环。

本发明提供制备如式Ⅰ所示的新的7（4H）-噻吩并〔3.2-b〕吡啶酮的方法，式Ⅰ为：

Ⅰ

其中R是低级烷基，R₁是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，或者是由一个或两个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基等取代基任选地取代的苯基。

术语“低级”意指含有1至4个碳原子的基团。上述的基团中的任何烷基链可以是直链的，也可以是支链的。术语“卤素”较好是指氟、氯或溴。

取代基R是甲基，乙基，正或异丙基，或正，异，仲或叔丁基。特别好的取代基是甲基。

在式Ⅰ中，R₁是氢;低级烷基，例如甲基或乙基;低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基卤素，例如氯或氟;三氟甲基;或由一个或两个选自低级烷基（如甲基），低级烷氧基（如甲氧基），三氟甲基，卤素（如氯）的取代基任选地取代的苯基。在苯环上任选的取代基较好的是在邻位或对位，邻位取代的效果更佳。R₁最好是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或苯基。

式Ⅰ的化合物中较为实用的化合物如下：其中R是甲基，R₁是氢，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或苯基。当R₁是取代基时，它可以在噻吩并吡啶酮母核的2-位或3-位最好是在2-位。

在特别好的式Ⅰ的化合物中，R是甲基，R₁是氢，2-甲基，2-氯，2-苯基或3-乙氧基，特别好的是氢。本发明的优选化合物为4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺。

式Ⅰ的化合物可以以无水或水合的形式存在。例如：4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺形成一种单水合物。

我们发现，式Ⅰ的化合物具有有价值的抗高血压作用。给高血压型哺乳动物服用该化合物后，该化合物呈现降血压作用。

如同下文所述，术语“活性化合物”意指通式Ⅰ的噻吩并吡啶酮。用于治疗用途时，活性化合物可以以口服，肠道，肠道外，或局部途径给药，最好是以口服形式给药。因此，治疗配方可以采用适于口服，直肠，肠道外或局部给药的任何已知的药物配方。适用于这种配方的药物上可以接受的载体为药剂学工业中所熟知的那些载体。配方中活性化合物的含量（重量）以0.1-90%为宜。本发明的配方一般制成单位剂量剂型。

适用于口服给药的配方为优选配方，即适于这种给药途径的已知剂型，例如：片剂，胶囊，糖浆，水性或油性悬浮液。

通过在标准的实验室动物身上进行试验，已证实了通式Ⅰ的化合物的治疗作用。这种试验包括;例如，给自发性高血压的大鼠品系服用该化合物。因此，式Ⅰ的化合物可用于降低高血压型哺乳动物的血压。