[发明专利]制备喹啉基化合物的方法

说明书

本发明涉及新的喹啉基化合物的制备方法，特别是苯并呋喃并喹啉基化合物、苯并噻吩并喹啉基化合物和茚并喹啉基化合物的制备方法，以及以喹啉基化合物作为有效药物组分的抗癌剂。

在1972年，G.J.Atwell、B.F.Cain和R.N.Sealye合成了在吖啶的第9位上均有一个氨基的各种吖啶衍生物，并发现其中的一些有抑制白血病的效能（见“J.Med.Chem.”1972年，第15卷第611页）。

Cain等研究了吖啶衍生物的抗癌效能与吖啶的第9位上烷氨基的具体类型之间的关系，发现最有效的衍生物是N-（4-（9-吖啶氨基）-3-甲氧基苯基）甲磺酰胺（amsacrine）。（见B.F.Cain，R.N.Seelye，G.J.Atwell，“J.Med.Chem.”，第17卷第922页（1974）;和B.F.Cain，G.J.Atwell与W.A.Denny，“J.Med.Chem.”，第18卷第1110页（1975））

Cain等人还报导说，将构成amsacrine分子骨架结构的两个苯环之一还原，所得的化合物（即四氢amsacrine）的抗癌效能降低（见BF.Cain，R.N.Seelye，G.J.Atwell，“J.Med.Chem.”第17卷第922页（1974））

我们的研究集中于由以下通式（Ⅰ）所代表的新衍生物，特别是那些用茚并喹啉、苯并呋喃并喹啉或苯并噻吩并喹啉代替amsacrine中吖啶骨架结构的衍生物。我们发现这些衍生物具有增强的抗癌活性，基于这一发现，我们完成了本发明。

通式（1）

式（1）中的X是CH₂、O或S

因此，本发明是有关通式（1）所代表的新化合物，并进而提供由下列通式（4）、（5）或（6）所代表的茚并喹啉、苯并呋喃并喹啉或苯并噻吩并喹啉基化合物的制备方法：

式中X为O（式（4））、S（式（5））或CH₂（式（6））。该制备方法包括使由以下的通式（2）所代表的一种化合物与以下的通式（3）代表的N-（4-氨基-3-甲氧基苯基）甲磺酰胺反应：

式（2）中的X意义同上，Hal代表一个氯、溴或氟原子。

本发明的另一方面涉及以通式（1）代表的任何一种化合物作为有效药物成分的抗癌剂。

现在参照一些实例详细叙述本发明。

（Ⅰ）制备流程

首先，参照制备流程具体地描述本发明化合物的制备方法。

（A）茚并喹啉基化合物的合成：

（ⅰ）化合物（2）′的制备：

使已知的化合物（A）与POCl₃在后面将要叙述的反应条件下反应，制备化合物（2）′。第一步中用到的化合物（A）可按照J.Schoen和K.Bogdanowicy-Sywed在“Roczniki Chem”第30卷第425页（1964）所披露的方法制备。

在此步骤中不一定要用催化剂和（或）溶剂。反应的温度范围一般是从约100℃至约200℃，最好是约200℃。反应通常在加热回流下进行0.5至3小时左右，最好是进行2小时左右。

反应产物用吡啶和乙醚淋洗，然后按已知的方法纯化，得到化合物（A）。

以化合物（A）为原料，一般可按照N.H.Cromwell，R.A.Misch在“Journal    of    Organic    chemistry”第26卷第3812页（1961）所披露的方法制备化合物（2）′。

在此步中可用浓硫酸和三氟化硼醚合物（BF₃-Et₂O）作催化剂，浓硫酸更为可取。在这一步中不用溶剂。

反应温度范围一般是50℃至106℃。反应最好是在106℃进行;这是磷酰氯的沸点。反应可在加热回流下进行0.5至3小时，最好是进行1.5小时。这样，能制得高产率的化合物（2）′。

（ⅱ）化合物（6）的制备：

在下述反应条件下使化合物（2）′与化合物（3）反应，制取化合物（6）。

虽然在这一步中可以使用三乙胺、吡啶或其它催化剂，但在这一步最好不用催化剂。在这一步中可用的溶剂有乙氧基乙醇和二甲基甲酰胺，最好是用乙氧基乙醇。

反应可在约100℃至约135℃进行，最好是在135℃左右进行。反应可在加热回流下持续0.5至2小时，最好是1小时左右。然后按已知方法处理所得的反应溶液以纯化反应产物，由此得到化合物

（6）。