[其他]对动物肠部释放生物活性物质的微粒制剂

说明书

本发明涉及对动物肠部释放生物活性物质用的微粒制剂。本发明还涉及生产这种微粒制剂的方法。

由消化道吸收生物活性物质主要在肠内进行。

许多生物活性物质是酸不稳定的，而且暴露在酸性条件中会变性，或者发生化学改性，以致失去活性。当生物活性微粒经口腔给动物服用时会产生问题，许多需通过胃的医用化合物和兽医用化合物即是例子。

动物的胃部，由于胃膜中壁细胞所产生的氢离子而呈高酸性。胃部的pH可能低到1pH单位。因此，许多生物学化合物在到达进行吸收的肠部之前不可逆地发生变性、变异及/或破坏。

许多有效的治疗化合物和必要无机物对胃有刺激。尤其是，阿斯匹林、Ee²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、K⁺、在口服时对胃产生刺激。该刺激能引起胃膜形成溃疡。这一缺点抵消了这些化合物的治疗优点。

动物体内由于遗传障碍或胰腺疾病而引起的消化酶缺乏或者不平衡，可口服酶来治疗。然而，这些酶中的许多酶对酸不稳定，而且在到达肠部之前就在胃的酸性区不可逆地变性。因此，必须给以大剂量的酶，致使疗效低而费用昂贵。

生物活性物质在经过反刍动物的瘤胃时经受碱性pH条件而常常变性。这也对成功地使用口服治疗剂起着阻碍作用。

本发明的目的在于提供一种对动物肠道释放生物活性物质的制剂和方法，该制剂消除或显著减少由于胃部酸性条件或瘤胃碱性条件而引起的生物活性损失。

按照本发明的一个方面，提供了一种微粒制剂，该制剂有一个含一种或多种固着形式生物活性物质的药心，该药心被包封在一种水溶性膜内并涂一层肠溶层，该层含有碱溶、酸不溶的聚合物或一种高分子量聚合物，该聚合物的结构取代有或者含有脂肪酸或其他能被肠溶溶解物质的窗孔。

生物活性物质指医用化合物及兽医化合物;酶，如β-半乳糖苷酶和菠萝蛋白酶;维生素，如维生素B₁₂;金属离子，如Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、K⁺;抗生素、抗菌素及其医药容许的盐;蛋白质、疫苗、氨基酸及其微生物。

“固着形式”指生物活性物质被固定在凝胶状物质中，包封在半渗透膜内、吸收到吸收剂上或者与螯合剂键合。

生物活性物质举例来说，可用下列任何方法来固着：

（a）夹裹法-将生物活性物质掺入凝胶状物质心部或包封在半渗透膜内;

（b）交联法-利用交联剂使生物活性物质形成分子间交联;或

（c）载体键合法-借助离子键及/或共价键使生物活性物质与水溶性物质产生物理或化学键合。

固着需进行得使生物活性物质在固着或释放时均保持活性。

可通过生物活性物质同一定条件下能形成凝胶的物质混合，将生物活性物质夹裹在心部，以使生物活性物质夹裹在所形成的凝胶基质中。凝胶形成剂的例子包括K-角叉藻聚糖、藻酸、明胶、纤维素或其衍生物、或者各种能形成凝胶的合成聚合物，例如聚酰胺或脱乙酰壳多糖。

如果使用吸收剂，则以微粒活性炭为佳。

如果使用螯合剂的话，可包括乙二胺四乙酸（EDTA），乙二胺四乙酸盐或其衍生物，或者能在水溶液中或含水/亲水溶剂中解离其离子键的高分子量盐。

包封包括在药心上沉积一层可使每颗微粒的药心与其周围环境物理隔离的薄膜或化学阻挡层。该膜或阻挡层是水溶性的。形成合适阻挡层的化合物例子是明胶。

肠溶层以乙酸邻苯二甲酸纤维素为佳。但是，任何其他耐酸、碱溶的聚合物均可采用。

甲基丙烯酸丁酯或其他高分子量聚合物可取代有或含有硬脂酸或其他任何脂肪酸衍生物，或者其他能被胆汁溶解物质的窗孔。脂肪酸以含C_12-24为佳。

生物活性物质在凝胶中固着是最为有利的特点。特别是，凝胶基质限制了变性剂，例如涂覆肠溶层（一种酸不溶、碱溶的膜，如乙酸邻苯二甲酸纤维素）时所用各种有机溶剂的可及性。因而固着在凝胶基质中的大部分生物活性物质最终可用于催化作用或其他作用。

生物活性物质固着在其中的凝胶基质是多孔和可渗透的。因此，当凝胶暴露在含水条件，例如十二指肠的环境中时，凝胶由于肠液渗入凝胶基质而膨胀，而生物活性物质则被释放并由凝胶中透出起催化作用或其他作用。