[发明专利]14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂

说明书

本发明是关于具有雌激素作用如式（Ⅰ）的14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯，

其中

R¹为氢原子，甲基，或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，

R²为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，

R³为氢原子或甲基，并且

为C-C单键或C-C双键，

式Ⅰ中的酯基R¹或R²可以从脂肪族、脂环-脂环族或芳香族一元羧酸衍生而来。环的部分有3～7个碳原子。酯残基R¹和R²最好由乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或者β-环戊基丙酸和苯甲酸衍生而来。因此，事实上最好的酰基是烃类;芳香族的这类基团通常有6～10个环原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基团为链烷酰基、环烷基链烷酰基和苯甲酰基。

本发明涉及式Ⅰa的新化合物，

其中

R¹为氢原子、甲基，或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，

R²为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，

R³为氢原子或甲基，并且

为C-C单键或C-C双键，

但须

（a）当R¹是甲基，是双键并且R³为氢时，R²不是乙酰基或氢;

（b）当R是乙酰基，1516是双键并且R³为氢时，R²不是乙酰基;和

（c）当R¹是氢，1516是双键并且R³为氢时，R²不是氢。

式Ⅰa中酯残基R¹和R²可以从脂肪族、脂环-脂肪族或芳香族一元羧酸衍生而来。环的部分有3～7个碳原子。酯残基R¹和R²最好由乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或β-环戊基丙酸和苯甲酸衍生而来。因此，事实上最好的酰基是烃类;芳香族的这类基团通常有6～10个环原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基团为链烷酰基，环烷基链烷酰基和苯甲酰基。

作为制备14α-甲酰基雌酮和其他14α-取代的化合物中间体的四个式Ⅰ化合物：14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯;14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇，14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，已在“化学会杂志，化学通信”1986，451-453中叙述过。

已经发现，在艾-道二氏（Allen-Doisy）关于雌激素活性的试验中，经皮下和口服给药之后，上述化合物显示出比乙炔雌二醇更强的雌激素活性。

在艾-道二氏试验中，用切除卵巢的大白鼠，在单次给予受试物质后的第3、第4、第5和第6天，用阴道涂片进行评价。下述阶段显示出各自的特点：

1＝间动情期（含核上皮细胞和白细胞）

2＝动情前期（含核上皮细胞）

3＝动情期（无核的角质块）

4＝动情后期（无核的角质块、白细胞或上皮细胞）。

口服或皮下给予具有雌激素活性的物质，导致阴道上皮的增生和表皮细胞层的硬化。

其阈值是使50%的动物达到阶段3的雌激素的数量。

实验结果总结于表1中。按10微克口服化合物A、B、C、D和E，50%以上的动物达到阶段3，而在对照组中，用10微克乙炔基雌二醇，没有一只大白鼠完全达到阶段3。

令人惊奇的是，按照本发明不含有17α-乙炔基的化合物经口服比乙炔基雌二醇更有效。乙烯基雌二醇目前是最常用的口服雌激素。

因此，本发明还涉及到应用通式Ⅰ化合物治疗妇女雌激素缺乏症和控制生育力。

表1

化合物    艾-道二氏试验

剂量    阶段    大白鼠的

百分率（%）

14，17β-桥亚乙基    10微克    3    ＞50

-14β-雌-1，3，5（10）

三烯-3，17α-二醇（A）