[其他]取代的苯基丁烯酰胺化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及新颖的化合物及其作为药物的使用。

英国专利1，571，990号介绍了某些具有药物性质的苯基丁烯酰胺化合物。这类化合物可任意地用各种取代基（包括甲基或乙基）在苯环上取代。

本发明的化合物具有相近的结构，但需要存在一种通过叔碳原子而连接于苯环的取代基，这叔碳原子使分子具有最佳的生物活性。

本发明的化合物具有下面的通式（Ⅰ）及其盐：

式中X为R′（HO）C＝C（CN）-、R′（CO）-CH（CN）-，或R′、R²各为氢或C_1-6烷基，R³、R⁴和R⁵各为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、卤素取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷硫基、C_2-5烷氧羰基、任意取代的苯基、任意取代的苯氧基、R′R″N-，这里R′和R″各为氢或C_1-4烷基，或R′″CONH-，这里R′″为C_1-4烷基，R⁶、R⁷和R⁸各为C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基或任意取代的苯基，或连接在碳原子上的R⁶和R⁷共同形成一个含3至7个碳原子的环烷基团，或连接在碳原子上的R⁶、R⁷和R⁸基共同形成含4至9个碳原子的双环烷基团。

在活性试验中，本发明的化合物及其药物上可接受的盐显示出其治疗诸如关节炎的免疫性疾病以及治疗有关leukotrienes疾病的潜力。

可以理解到，其中X为R′（HO）C＝C（CN）-的上式（Ⅰ）的化合物可以以互变异构体和同分异构体的形式存在，如下面的平衡式所显示：

当通过合成方法制备时，化合物为上式（Ⅱ）和（Ⅲ）Z和E异构体的混合物，其中以Z异构体为主。可采用常规的结晶技术分离异构体Z和E。酮型是合成异构体（Ⅱ）和（Ⅲ）时的中间体。

式（Ⅰ）中，C_1-6烷基团可以是支链的或无支链的，例如，可以是甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基、1-甲丙基、1，1-二甲乙基、戊基或己基。类似地，C_1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基，C_1-4烷氧基和C_1-4烷硫基，该两种基团是分别取自通过氧原子或硫原子连接于苯环的这类基团。当这类基团是由卤原子置换一个或多个氢原子卤素取代基团时，较好的卤原子为氟、氯或溴，尤其好的卤原子为氟或氯。卤素取代烷基的一个较佳例子是三氟甲基取代基。R³、R⁴和R⁵也可以是卤素，并最好是氟、氯或溴。当R³、R⁴和R⁵为C_2-5烷氧羰基时，则该基团为式ROCO-，这里R为C_1-4烷基，当R³、R⁴或R⁵为任意取代的苯基或任意取代的苯氧基时，较好的是，用选自下列的1至3个基团任意取代的苯基，这些用来任意取代的基团为：卤素、硝基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、卤素取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷硫基、卤素取代的C_1-4烷氧羰基。

当R⁶、R⁷形成环烷基团时，这种环烷基团可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;当R⁶、R⁷和R⁸一起形成双环基时，这种双环基最好含4至7个碳原子，双环〔4.1.0〕庚基便是一个例子。