[其他]1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并[3，2-a]吩嗪-3-羧酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种具有预防和治疗白内障作用的新颖而有效的吩噁嗪衍生物，涉及生产这类化合物的方法及含所述吩噁嗪衍生物的抗白内障组合物。

白内障是一种由于晶状体的浑浊化而引起的疾病，其发病机理迄今仍留待全面的解释。因而，目前还未形成一种预防和治疗这种病的药物疗法。在这种情况下，1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并〔3，2-a〕吩噁嗪-3-羧酸及其盐被认可是迄今为止所有的白内障药物中最有效的，并被广泛使用，尤其是用作阻止早期的老年性白内障的发展的药剂，效果良好。

在此情况下，考虑到：若能提高化合物向组织转移的速度，或许可提高这些化合物的功效，本发明者合成了一系列结构上与上述已知化合物相关的化合物，最后成功地合成了满足上述目的的酯衍生物。本发明是在上述成就的基础上发展起来的。

本发明涉及

（1）通式〔Ⅰ〕的化合物

其中R为具有1至10碳原子的烷基;

（2）生产通式〔Ⅰ〕化合物的方法，

其中R为具有碳原子1至10的烷基，其特征在于酯化通式〔Ⅱ〕的化合物，

其中，COOM为游离的羧基，或是呈盐形式的羧基;

（3）一种包含通式〔Ⅰ〕化合物的抗白内障组合物

其中R为具有1至10碳原子的烷基。

参看式〔Ⅰ〕，烷基R为含1至10碳原子，较理想的是含1至8碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、5-甲己基、辛基等。

通式〔Ⅰ〕化合物为文献中未报道过的新颖化合物。这些酯比化合物〔Ⅱ〕更具亲液性，因而更易被转移到各种组织中，显示出较高的角膜渗透性，尤其是，低浓度的化合物即可发挥出充分的抗白内障活性。此外，本发明的酯〔Ⅰ〕可反复施用。

通式〔Ⅰ〕化合物用作临床药物时，可以以各种药剂形式，例如粒剂、片剂、胶囊剂、针剂等，经非肠道或口服给药。然而特别适宜以眼药水或眼药膏的形式来局部给药。在将化合物〔Ⅰ〕配制成任一种这类药物制剂时，可采用所规定的相应药剂形式的制药方法。

化合物〔Ⅰ〕的剂量大小取决于多种因素，例如：酯的种类、药剂形式、病情、病人年龄和体重等。例如，就患有白内障的成年病人的口服剂量来说，服用该化合物的日剂量为0.1至500mg，较理想的是1至100mg。可日服一次或分数次服用。

局部应用时，可以以眼用溶液或悬浮液（眼药水）的形式施用化合物〔Ⅰ〕。这类溶液约含0.0001%至1.0%，较理想的是含0.001%至0.1%的化合物〔Ⅰ〕;剂量大小为每次一至数滴，每天滴3至5次。用作眼软膏时，可将约0.0001%至1.0%，较理想的是0.001%至0.1%的化合物〔Ⅰ〕与普通用的眼药膏基质一起配制，并且可根据病情，用所制得的眼药膏每天上药1至4次。除了本发明的化合物〔Ⅰ〕外，还可将其他药用物质加到这类药物制剂中，除非这样做违背了本发明的目的。

可通过酯化通式〔Ⅱ〕化合物来制备通式〔Ⅰ〕化合物。

通式〔Ⅰ〕化合物

其中R的定义如前所述，

通式〔Ⅱ〕化合物

其中COOM的定义如前所述。

可通过多种方法，例如，可通过日本专利审定公告No.34-2227和No.36-7372中所述的方法制备通式〔Ⅱ〕化合物。

化合物〔Ⅱ〕的盐类包括相应的碱金属盐类（例如钠盐、钾盐）、碱土金属盐类（例如镁盐）和其他盐类。

可采取各种可能的方法来完成化合物〔Ⅱ〕的酯化。例如，可采用相应的醇（ROH）和酸（如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等）进行酯化;也可在有碱存在下，采用烷基卤、烷基磺酸盐、烷基磺酸酯（例如甲苯磺酸烷基酯、苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等）、二烃基硫酸盐及其类似物等进行酯化。特别理想的酯化方法是：在诸如二甲基甲酰胺（DMF）的溶剂中，在碱性碳酸盐（如碳酸钾、碳酸钠等）的存在下，采用烷基卤进行酯化。

以使用惰性溶剂（例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇）作溶剂较为有利。

当化合物〔Ⅱ〕是游离的羧酸时，须在碱的存在下进行酯化反应，而当采用化合物〔Ⅱ〕的盐时，则无必要这样做。

较好的酯化剂是烷基卤，其中的卤素可以氯、溴、碘为例。