[其他]可控释放的含药物纤维

说明书

本申请是1986年7月15日登记的、申请号为885，975的部分继续申请。

本发明涉及一种含药物的并可使药物在哺乳动物胃肠道内可控地释放的纤维。更准确地说，本发明涉及一种含有口服药物的纤维，由于这种纤维的外形和尺寸，使它能滞留在胃肠道的邻近区域并在该处以可控的方式释放所说的药物，因此可达到有利的效果。

可使药物滞留在胃肠道内并可将所说的药物可控地释放的方法是一个长期以来寻找的目标。一种药物或药物制剂在口服时通过胃到达小肠通常（即使不是全部）只需相当短的时间，一般是一至两小时。对于那些只在胃及胃壁才能呈现有利效果的药物来说，这样一种行为要求频繁地进行口服。对于某些药物来说，有效的吸收只发生在上胃肠道，即胃和/或小肠。这些药物成分的缓慢释放只能在短时间内（通常为4-5小时）起作用，因为这些成分进入了结肠，在结肠内对药物的吸收效果可能不好或者根本不能吸收。在此情况下，使药物制剂在上胃肠道保持缓慢的释放将是有利的。

在文献中叙述了各种不同的方法，这些方法皆是尽可能地使药物在胃肠道内滞留并可控地释放。

在1976年8月24日颁发的美国专利3，976，764号叙述了这样一种空心的小球壳体，它具有一种由乙酸-邻苯二甲酸共聚物纤维素的底涂层及一种由乙基纤维素与羟丙基纤维素和一种药物有效组分结合组成的外涂层。据说这种经涂覆的空心小球壳体在被吞入体内时可在胃液中漂浮以延长有效组分的释放时间。

药丸的密度对它通过胃肠道的输送的影响目前尚不清楚。从事回肠造口术研究的Bechgaard等人（J.Pharm.Pharmacol.30，690-692（1978））报导，能使药丸在小肠中滞留的主要因素是其密度而不是其直径。Bechgaard等人（J.Pharm.Pharmacol.37，718-721（1985））最近通过对回肠造口术的研究，报导了药丸输送的时间不受颗粒密度的影响。另一方面，Meyer等人（Gastroenterology    89，805-13（1985））报导，密度大于1或小于1的药丸，其胃肠道输送时间慢于那些密度等于1的药丸。

1986年1月22日公开的欧洲专利申请0168862号叙述了使用一种可生物降解的空心纤维，其孔穴中含有一种有效物质，这样使得在哺乳动物身上进行皮下植入时，可把所说的物质可控地释放出来。

Davis等人（Int.J.Pharm.21-331-340（1984））报导，药物制剂的形式在胃肠道中的输送取决于几种因素，如大小、形状和体系的性质;即是说，看它是单粒的或多粒的;还取决于生理学的因素，尤其是取决于在胃中是否有食物存在。大家知道，胃对不同的食物是以不同的速度排出，并能把可消化的食物先磨碎到约2毫米或更小，然后才让食物通过幽门进入十二指肠。Davis等（见上述引文）指出，如果在进餐时或略先于进餐时服药，可以预料，大小在2毫米以上的药物制剂将在饭后的整段时间内留在胃中，只有当食物排空后，这些药物才能从胃通过。高发热量的食物和某种食物，尤其是脂肪，对胃的排空看来似乎有一种抑制作用〔Davis等人，Int.J.Pharma.21，167-177（1984）〕。

不消化的食物在空胃中的滞留情况较为复杂，这取决于胃肠道承受强力收缩的能力，这种收缩称之为消化期间肌电综合波动（IMC），或者，更简单地说，“清理波动”（housekeeper    wave）。这种现象能把不消化的食物从空胃中排出，通过幽门进入十二指肠并通过小肠的剩余部分。

这样，由于为使所说的药物或药物制剂达到最佳效，须使这种药物或其制剂在胃肠道附近滞留，这就提出一个困难的问题。虽然Davis等人（见上述引文）发现，当在难消化的早餐后把一种渗透装置（称为Osmet，从Alza    Corporation，Palo    Alto，Ca.获得）吞下时，它在胃中滞留约10小时，而在易消化的早餐后把它吞下时，它会很快地从胃中消失。因而迫切需要一种不管当胃是处于充满的、排空的或在二者中的任何状态时，都能使药物或药物制剂在胃中滞留的方法，以便在一段较长的时间内使药物进行可控的（持续不断的、可预见的和可再现的）释放。