[其他]安息香酸衍生物及其制造方法

说明书

本发明涉及能降低血中脂质、对治疗高脂血症及动脉硬化症有用的、且由以下通式[Ⅰ]所表示的新型安息香酸衍生物及其生理学上所允许的盐类。

式中X表示卤素、R表示氢或烷基。

作为高脂血症、动脉硬化症的治疗剂，过去一直是采用着各种各样的医药品，但是至今尚无出现在有效性和安全性方面使人满意的药品。另一方面，作为与本发明化合物类似的化合物已有HB-699[A-cta    Endocrinol.100，Suppl.247，26（1982）]。

该物质是作为抗糖尿病剂而使用的，而能显示本发明所涉及的药理作用的物质尚未被人们所知。

本发明者是以得到具有新型结构、具有比过去已知的血中脂质降低剂更优异作用的化合物为目的而进行反复研究的。

为了开发具有降低血中脂质作用的化合物，本发明者就具有新型结构的种种化合物进行了反复深入的研究，结果发现由通式[Ⅰ]所表示的化合物能适合于该目的，从而完成了本发明。

本发明所涉及的化合物乃属文献所未记载的新型化合物，其化学结构上的特征在于安息香酸氨基乙基是通过氧原子与安息香酸相结合。

在通式[Ⅰ]中，由R所表示的烷基较好的是碳数目为1～7的直链或支链状的物质，例如可举出甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、正-己基、异己基、正庚基、异庚基等。尤其是，碳数目为1～4的物质为更好。

由X所表示的卤素可以采用氟、氯、溴、碘。

当R为氢时，也可以以游离的方式直接使用，但也可采用本身已公开的方法以药理上所允许的盐的形式加以使用。作为这种盐，可例举出钠盐和钙盐等。

作为本发明所涉及的化合物，除了后面将说到的制法所涉及的实施例中已记载的化合物以外，还可例举出以下的化合物，但这些是为例示本发明化合物的一部分而揭示的，而本发明的化合物并不受这些限制。

4-[2-（3-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（2-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（3-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（2-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸钠盐

4-[2-（3-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（3-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（3-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（3-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（2-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

3-[2-（2-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

3-[2-（3-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

3-[2-（2-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸乙酯

2-[2-（3-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

2-[2-（2-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸乙酯

2-[2-（3-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

本发明化合物[Ⅰ]均属文献未记载的新型化合物，例如可通过以下所示方法进行制造。

[式中X、R与前述相同]

即，使化合物[Ⅲ]与碳酸[Ⅱ]或它的反应性衍生物进行反应从而制造出[Ⅰ]。该戊基化反应可采用本身已公知的方法进行。例如，可采用用缩合剂使[Ⅱ]与[Ⅲ]直接结合的方法、或者可采用使[Ⅱ]的反应性衍生物例如卤酸、咪唑烷或混合酸无水物等进行适当反应的方法。

在采用卤酸（例如氯酸、溴酸等）时，反应通常是在适当的溶剂（例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚系列的溶剂、氯代甲烷、氯仿等卤碳氢系列的溶剂、苯、甲苯、二甲苯等碳氢系列的溶剂、水或它们的混合物等）中且在碱（例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、吡啶、三乙基胺等第三级有机碱等）的存在下于-20～30℃的温度下进行的。卤酸的使用量通常是相对1摩尔化合物[Ⅲ]时为1～1.2摩尔。

在使用混合酸无水物时，首先使化合物[Ⅱ]与例如氯碳酸酯（如氯碳酸甲醇、氯碳酸乙醇、氯炭酸异丁醇）在碱（如吡啶、三乙基胺等有机碱）的存在下且在适当的溶剂、最好是在氯代甲烷、氯仿等卤碳氢系列的溶液中于-20°～20℃的温度下进行反应，调制成混合酸无水物溶液，然后在这里使化合物（Ⅲ）以-10～30℃的温度进行反应。混合酸无水物的用量以1摩尔化合物（Ⅲ）时1～1.2摩尔为宜。