[其他]抗变态反应和消炎药剂

说明书

本发明是关于新的一类杂环化合物，这类化合物有一个联到苯环的烷基氨基侧链，该烷基胺基可以进一步被芳香基或带有基团的杂环芳香基所取代。这些新化合物是环氧合酶（CO）和脂氧合酶（LO）抑制剂，并可以用于治疗或减轻包括人类在内的哺乳动物发生的变态反应或炎症症状。

已知花生四烯酸是几类内源性代谢物的前体，这些代谢物为包括前列环素在内的前列腺素、血栓素和白三烯。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶作用，从膜磷脂中释放出脂化的花生四烯酸和有关的未饱和的脂肪酸。游离的脂肪酸然后或者通过环氧合酶代谢，产生前列腺素和血栓素，或者通过脂氧合酶产生氢过氧脂肪酸，该类脂肪酸可以进一步转变成白三烯。依据结构的不同，前列腺素显示各种生理效应。例如，PGE和PGA抑制胃液分泌和降低动脉血压。血栓素，特别是血栓素A₂是强的血管收缩剂和血小板聚集物。白三烯是慢反应过敏物质（SRS-A）的生物学来源，这种物质是一种引起变态反应性支气管哮喘的化学介质。

阿斯匹林和大多数非甾类消炎药物抑制环氧合酶。有关这些药物的消炎活性和镇痛活性，可以用抑制环氧合酶的作用来解释。一种药物AA861（2，3，5-三甲基-6-（12-羟基-5，10-十二碳二炔基）-1，4-苯并醌）的脂氧合酶抑制活性已有报道〔见yoshimoto    etal.，Biochim，et    Biophys.713，470-473（1982）.〕近来已经知道CGS-5391B〔C.E.Hoch    et    al.，Prostagla--ndins，28，557-571（1984）〕作为环氧合酶和脂氧合酶双抑制剂。

本发明化合物对环氧合酶和脂氧合酶两者的抑制作用的确定，反映这些化合物在防止早期炎症和过敏性反应方面的临床价值。

根据PCT专利申请（WO    8501289），对用于治疗炎症和血栓形成的一些苯并噁唑酮（benzoxazolone）和苯并噻唑酮（benzothiazolone）衍生物，提出了说明和权利要求。

本发明提供如下结构式的新杂环化合物

或药物学上可接受的酸加成盐。此处R是氢、1-3个碳原子的烷基、苄基或羧甲基;R₁是氢、氟、氯、甲氧基、甲基或三氟甲基;R₂是氢、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷酰基或苄基;X是C＝0、CH₂、NH、O或S;n是0到7，以及Y是苯乙烯基、甲基、苯氨基、苯氧基、噻嗯基、呋喃基、吡啶基、苯基或取代的苯基（其中取代基是甲基、甲氧基、氟或氯）。有一个条件是当n是0时，Y是苯乙烯基。

化合物（Ⅰ）的药物学上可以接受的酸加成盐是用无毒的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或酸式硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐、甲酸盐。

在结构式（Ⅰ）化合物中，包括了烷氨基的Y和不是氢的R₁的取代位置不受限制，但最好是在苯并环的4-位、5-位和6-位上，最好是这两个基团彼此相邻。

本发明化合物中推荐的第一类化合物是X为C＝0和n＝3。尤其是其中Y是苯基和R，R₁及R₂均为氢的化合物。

推荐的第二类是那些X为CH₂和n＝1或3的化合物。尤其是其中Y是苯基和R，R₁及R₂均为氢的化合物。

推荐的第三类是X为NH，R是1-3个碳原子的烷基，R₁是1-3个碳原子的烷氧基和R₂是氢的化合物。尤其好的化合物是Y为苯乙烯基，n＝0或2和Y为苯基，n＝1或3。

推荐的第四类是X是S和n＝3的化合物。尤其好的化合物是Y为苯基和R，R₁，R₂均为氢。